非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种由于在肝 脏中脂肪过度积累导致的渐进性肝病，由于患者在早期不会显露出明显症状，所以被称为“沉默的杀手”。根据《自然》杂志，NASH已成为继慢性丙型肝炎之后美国肝移植的第二大常见原因，预计在2020年将成为首要原因。目前，改变生活方式是NASH护理的主要标准，尤其是在死亡率较低的早期阶段。如果使用药物干预，可以选择维生素E和吡格列酮等。然而，这些治疗方式往往疗效不足或出现严重不良事件，NASH市场还存在巨大未满足需求。

       然而，尽管存在迫切的医疗需求，目前NASH治疗领域只有印度在2020年3月批准了Zydus Cadila的PPARα/γ激动剂Saroglitazar用于该适应症。根据数据分析公司GlobalData的研究表明，从2019年到2029年NASH治疗市场将快速增长，复合年均增长率（CAGR）达68.8％。预计在未来10年中，将有多个NASH药物治疗方法推出。

       NASH领域在研潜力药物

       由于人类认识NASH的时间比较短，再加上NASH的发病机制非常复杂，科学家们在开发药物的过程中遭遇了许多挫折和失败。虽然已有多款重磅NASH候选药在临床研究中与主要终点失之交臂。但目前还有多种疗法已进入或完成了NASH的3期临床试验，包括Intercept的Ocaliva（奥贝胆酸），Madrigal的remetirom和艾伯维的cenicrivivoc等，这些疗法均显示出对NASH分解有效或至少在可以实现肝纤维化的改善。

       当前最有希望获批的当属Intercept的Ocaliva（奥贝胆酸)。奥贝胆酸是一种法尼酯X受体（FXR）激动剂，在美国，奥贝胆酸于2016年5月获批上市，用于原发性胆汁性胆管炎（PBC）的治疗。2019年销售额为2.5亿美元，有机构预测2026年销售额将达到19.2亿美元。针对NASH适应症的上市申请已提交，但FDA在2020年6月要求Intercept重新提交安全性数据。今年9月，Intercept重新向FDA提交了奥贝胆酸治疗NASH的新药申请（NDA）。如果通过，该NDA的审查周期将为6个月。也就是说，奥贝胆酸可能在明年上半年收获FDA的审查决定。在欧盟，Intercept计划在第四季度向欧洲药品管理局提交奥贝胆酸治疗NASH的营销授权申请。

       此外，与当前已进入3期临床试验的疗法相比，还有许多处于2期临床试验治疗药物也显示出巨大潜力。例如诺和诺德的Ozempic（索马鲁肽）2期临床试验结果表明，所有剂量的索马鲁肽治疗与安慰剂相比，都显著改善消除NASH症状的患者比例。同时，接受索马鲁肽治疗的患者在肝纤维化指标方面也得到了改善，转氨酶等肝功能指标也得到了显着改善。Inventiva的Lanifibranor在IIb期试验中达到了脂肪变性活动度纤维化评分（SAF）在统计学上显著降低且纤维化没有恶化的主要终点。此外，也达到了多个关键次要终点，包括NASH消失且纤维化无恶化、肝 脏纤维化改善且NASH无恶化。

       其他在NASH领域布局的全球大型药企还包括BI、礼来、辉瑞、吉利德、艾伯维、BMS、默沙东、诺和诺德、阿斯利康和武田等。

       国内NASH治疗药物进展

       与国外企业相比，总体来看NASH领域国内研发进展较慢，进度领先的候选药物包括歌礼ASC40、众生药业ZSP1601等处于临床2期阶段。

       国内进入临床试验的药物汇总（数据来源：药智中国临床试验数据库）

       众生药业是国内布局治疗NASH创新药时间较早的企业，其采取1项first-in-class+3项fast-follow策略布局了4项NASH新药项目，其中first-in-class项目ZSP1601已进入临床II期，跟踪的三项阳性化合物海外均处于临床III期阶段。

       歌礼制药全资子公司甘莱制药在其 NASH 管线中还有3个处于临床阶段的候选药物，分别为 ASC40 、ASC41和 ASC42。今年11月，ASC40 （TVB-2640）中国Ⅱ期NASH试验已完成患者入组。

       此外，国内布局NASH管线的企业还有广生堂、正大天晴、君圣泰、东阳光、微芯、先为达、拓臻、天士力、科伦、派格、康哲药业等。

       小结

       NASH作为一种慢性病，对药物安全性要求较高。虽然已有多款重磅NASH候选药在临床研究中与主要终点失之交臂，但仍有许多药企在NASH治疗道路上前仆后继，且已有药物即将获批上市。率先获得批准的药物将在市场上占据优势地位，诸如奥贝胆酸和Lanifibranor等预计未来将在NASH市场中占据重要份额。