12月25日，据CDE官网，Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Patheon Italia S.p.A（简称Sobi公司）依帕伐单抗注射液的上市申请拟被纳入优先审评，这意味着距离这款罕见病HLH药物在国内获批上市又近一步。

       噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)，又称噬血细胞综合征(HPS)，是一组由于免疫系统过度活跃导致的严重炎症反应综合征，主要表现为持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现嗜血现象。根据发病原因和机制的不同，HLH可分为原发性和继发性。原发性HLH主要由于基因上的缺陷，造成细胞脱颗粒的过程异常（包括CTL细胞、NK细胞杀伤功能的减退），导致免疫系统处于高度激活的状态，最终形成细胞因子风暴，引起多器官功能损伤，甚至多器官衰竭，主要表现为干扰素-γ（IFN-γ）、白介素-10（IL-10）以及白介素-6（IL-6）等细胞因子释放明显增多，其中IFN-γ是最主要的驱动因素。而继发性HLH主要由病毒(如EB病毒、巨细胞病毒）感染、风湿性免疫疾病或肿瘤引起，其中肿瘤相关HLH的明显特点是IFN-γ水平升高的程度不如IL-10高，而风湿免疫性疾病引起的HLH，也叫巨噬细胞活化综合征（MAS），主要特征为IFN-γ和IL-6显著升高而IL-10升高不明显。对于原发性HLH，造血干细胞移植（HSCT）是唯一的治愈方法。但由于细胞因子风暴和移植物免疫排斥反应，患者应避免在疾病活动期接受HSCT，需要快速控制高炎症状况。

       目前国际上推崇的HLH治疗方案有HLH-94方案和HLH-04方案，这两个方案均包括了3种关键药物，即地塞米松、VP-16（即依托泊苷）和环孢菌素A，其中HLH-04方案里面环孢菌素的应用时间前移，其他与HLH-94方案无差别。近年来，随着靶向治疗药物的研究，像JAKA-STAT通路抑制剂、CD20单抗、CD52拮抗剂和IFN-γ抗体等靶向药物也被开发用于治疗HLH。但在国内，目前还没有任何一款靶向药物被批准用于治疗HLH。

       依帕伐单抗（emapalumab-lzsg）是Novimmune SA公司研制的一款IFN-γ抗体，2018年5月Sobi以4.52亿美元收购Novimmune SA获得该药物。2018年11月，该药在美国被FDA批准，用于难治性、复发性或进展性疾病或对常规HLH疗法不耐受的原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）儿童（新生儿及以上）和成人患者的治疗，商品名为Gamifant。

       而Gamifant在美国获批是基于一项全球性、多中心、开放标签、单臂关键性II/III期研究（NCT01818492）的数据。该研究入组34例原发性HLH患者，其中有79.4%（n=27/34）的患者经基因检测诊断为原发性HLH，而难治性队列中有81.5%（n=22/27）为原发性HLH。研究中Gamifant与地塞米松同时用药，其中地塞米松剂量在研究期间可以逐渐。

       结果显示：（1）整个研究患者组（n=34）中，治疗结束时的总缓解率为64.7%（n=22/34，p=0.0031）、达到缓解的中位时间为8.0天、累计缓解时间占治疗时间的75.7%、有64.7%的患者（n=22/34）继续接受了造血干细胞移植、患者移植后的存活率为90.9%（n=20/22）；（2）难治性队列（n=27）中，治疗结束时的总缓解率为63.0%（n=17/27，p=0.0134）、达到缓解的中位时间为8.0天、累计缓解时间占治疗时间的75.4%、有70.4%的患者（n=19/27）继续接受了造血干细胞移植、患者移植后的存活率为89.5%（n=17/19）。

       安全性方面，研究中报告的最常见不良反应为感染（056%）、高血压（41%）、输液相关不良反应（27%）和发烧（24%）。

       据CDE官网，依帕伐单抗未在国内申报临床，而是直接报产，推测是豁免临床。近年来随着国家对罕见病的重视，以及药品审批政策的改革，国外药品在国内上市时间越来越短，期待该药可以早日在国内获批，造福HLH患者。