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国产靶向药安罗替尼:三个适应症纳入医保,第四个适应症获批!(附合成路线)

https://www.cphi.cn   2021-01-05 11:17 来源:CPhI制药在线 作者:腙嗪

近日,正大天晴创新靶向药安罗替尼获得批准用于无法手术的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)。这标志着国内晚期MTC将迎来首 个获批的靶向治疗药物。同时,这也是安罗替尼斩获的国内第四个肿瘤适应症。

       引言

       近日,正大天晴创新靶向药安罗替尼获得批准用于无法手术的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)。这标志着国内晚期MTC将迎来首 个获批的靶向治疗药物。同时,这也是安罗替尼斩获的国内第四个肿瘤适应症。

       安罗替尼

安罗替尼

       近来,由正大天晴自主研发的口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)安罗替尼(商品名:福可维®)可谓好事连连。2020年12月28日,国家医保局公布新版国家医保目录,安罗替尼非小细胞肺癌适应症成功续约,除此之外,其治疗小细胞肺癌(适应症:既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者)和软组织肉瘤(适应症:腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者)的相应适应症也被正式纳入国家医保目录。

       甲状腺髓样癌属于甲状腺癌的一种病理类型(发生率占2%-3%),预后较差,早期易发生转移。对于手术不能全切或是复发/转移的晚期MTC患者,国外指南推荐凡德他尼和卡博替尼这两种靶向药可作为治疗选择,但可惜的是这些药物都未在国内上市。正因如此,此次安罗替尼MTC治疗适应症获批的意义重大,填补了国内MTC的治疗空白,同时也为国内MTC患者提供了除放疗、化疗外新的治疗选择。

       安罗替尼本次获批是基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照IIB期研究结果。该试验纳入了91例局部晚期或转移的MTC患者,随机分为安罗替尼组(62例)和安慰剂组(29例)。大部分患者既往未接受过化疗或其他系统治疗,为初治。

       研究结果显示,主要研究终点中位PFS为20.67 vs 11.07个月(P=0.029),安罗替尼组延长了将近一倍。此外,安罗替尼组的ORR(客观缓解率)达到48.39%。

       上述研究表明,安罗替尼治疗晚期MTC可以带来显著的PFS及ORR获益,并且安全性良好。安罗替尼的适应症获批,标志着中国MTC靶向治疗时代的开始。

       安罗替尼合成路线一览

       US2008227811A

US2008227811A

       专利US2008227811A中报道了一条盐酸安罗替尼的合成路线,该路线以1-羟甲基环丙烷-1-羧酸甲酯1作为起始原料,经甲 基 磺 酰 氯与羟基成磺酸酯和3-甲氧基-4-羟基苯乙酮经亲核取代制备中间体3。中间体3通过硝化、硝基还原后与甲酸乙酯作用构建喹啉环后,随即与POCl3反应生成氯代喹啉中间体7。中间体7与4-氟-5-羟基-2-甲基-IH-吲哚8经亲核取代反应、水解反应生成羧酸中间体10。中间体10经Curtius重排后,与苄醇原位反应生成氨基甲酸苄酯化合物11。化合物11脱保护后即生成盐酸安罗替尼。

       该路线中吲哚中间体8和氯代喹啉中间体7亲核取代反应收率极低,工艺成本较高;后续步骤中环丙胺片段的合成中需要将羧酸中间体用Curtis重排和钯碳加氢两步反应转化为胺,不仅反应收率较低,而且贵金属钯的使用进一步增加了路线成本;另外,Curtis重排需要使用叠氮化钠,形成的中间体也涉及叠氮化合物,该工艺放大存在安全隐患,不适合放大生产。

       US2010048599A/US20160326138A

US2010048599A/US20160326138A

       专利US2010048599A/US20160326138A报道了另外一条合成路线。在该路线中,苄基保护氯喹啉化合物12与缩酮化合物13经亲核取代得到中间体14。而后,在酸性条件下脱掉缩酮保护基得到酮基中间体15,中间体15经铁粉还原,环化得到中间体16。而后16经甲酸铵、钯碳还原脱苄得到羟基中间体17。中间体17经亲核取代,钯碳还原,成盐最终得到目标产物。该方法虽然路线得到了简化,但是关键对接反应中苯酚中间体羰基保护、脱保护步骤降低了路线效率,氯代喹啉与苯酚中间体对接步骤收率仍然没有得到较大的改善。铁粉还原步骤产物溶解度较差,与副产物铁泥分离比较困难。反应中使用的环丙烷中间体18稳定性较差,不利于质量控制及保存。

       CN101809012A

CN101809012A

       专利CN101809012A中描述了一种安罗替尼的合成路线。该路线三是以7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉21为原料,依次经氯代反应制备中间体12,然后与吲哚中间体8经亲核取代、催化加氢脱苄基生成关键中间体17。而后经亲核取代,脱苄,成盐步骤生成盐酸安罗替尼。该路线较为简短,但是起始化合物较为昂贵。

       CN 110357856 A

CN 110357856 A

       该路线利用羟基喹啉化合物22与2-氟-3-卤代-6-硝基甲苯23经取代反应生成中间体24。然后与原乙酸三酯在Lewis酸催化下经缩合反应得到烯烃中间体25。而后在催化剂存在下,经还原-环化反应得到中间体26。最后经水解,成盐得到目标产物。

       参考文献

       1. US2008227811A

       2. US2010048599A

       3. CN101809012A

       4. CN 110357856 A       

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