近日，FDA批准了新型CDK4/6抑制剂Cosela（trilaciclib）的上市申请，该药物隶属于G1 Therapeutics公司旗下，是一款降低广泛期小细胞肺癌患者在接受某些类型化疗时出现的骨髓抑制频率的药物，也是首 款获批用于该适应症的CDK4/6抑制剂，因此备受关注。

       图一 Trilaciclib结构式

       Cosela（trilaciclib）可通过抑制靶标CDK4/6的活性来保护骨髓细胞免受化疗引起的损伤，做为一种短效CDK4/6抑制剂，患者在接受化疗前使用该药物，可让骨髓干细胞发生短期的细胞周期停滞，从而让骨髓干细胞免受化疗药物的伤害。Cosela（trilaciclib）曾获FDA突破性疗法认定。

       高效的合成工艺是Cosela（trilaciclib）上市后临床需求的保障。笔者检索到Cosela（trilaciclib）共有三条专利工艺，包括US2014274896A1、WO2016040858A1、WO2018005865A1。WO2018005865A1报道的是Trilaciclib最新工艺路线。

       图二 中间体11合成路线一

       对于Trilaciclib最新工艺路线，其核心是关键中间体11的合成。该专利提供了两条中间体11的工艺路线，其一如图二所示，该路线以化合物3为原料，首先与中间体4在碱性条件下发生亲核取代得到中间体5；Boc保护中间体5的酰胺N得到中间体6；中间体6在DBU作用下环化得到羟基化合物7；化合物7的羟基经Tf保护得到化合物8后，在Pd催化下发生还原消除得到中间体9；中间体9脱去Boc保护基后得到中间体10；中间体10的S原子氧化后即可得到中间体11。

       图三 中间体10合成路线二

       其一如图三所示，该路线以醛12做为起始原料，首先与中间体4在碱性条件下发生亲核取代得到中间体13；Boc保护13中的酰胺N后得到中间体14；中间体14在叔丁醇钾催化下环化后脱去Boc保护即可得到中间体10；然后，与路线一一样，中间体10的S原子氧化后即可得到中间体11。显然，该路线相比于路线一更加高效。

       图四 Trilaciclib的合成

       得到关键中间体11后，在LiHMDS作用下与胺基吡啶化合物缩合即可得到目标产物Trilaciclib（图四）。

       目前，虽然许多靶向疗法和免疫疗法在癌症治疗上显示了良好的疗效，但是对于诸多患者来说，化疗仍然是控制肿瘤进展的主要手段之一。而化疗最常见的副作用之一就是骨髓抑制，这是由于在化疗期间，骨髓干细胞会受到杀伤，从而导致贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等严重副作用。骨髓抑制这一毒副作用，长期困扰着众多患者，对患者的治疗体验、预后都有广泛而深远的影响。

       此次上市批准是基于Cosela（trilaciclib）针对广泛期小细胞肺癌患者进行的随机、双盲、含安慰剂对照3项研究的积极结果支持。这3项研究数据显示，Cosela（trilaciclib）组发生重度中性粒细胞减少的几率明显低于安慰剂组，且在发生严重中性粒细胞减少的患者中，Cosela（trilaciclib）组重度中性粒细胞减少的平均持续时间也短于安慰剂组。

       据悉，G1 Therapeutics已经与我国先声药业达成独家许可协议，先声药业获得了该药物在大中华地区所有适应症的开发及商业化权益。做为全球首 款获批的短效CDK4/6抑制剂，Cosela（trilaciclib）有着非常大的市场期待，希望其能早日在我国上市，造福广大小细胞肺癌患者。

       参考资料：

       1. 专利：US2014274896A1；

       2. 专利：WO2016040858A1；

       3. 专利：WO2018005865A1。

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。