8月17日，G1 Therapeutics公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已经接受了该公司为CDK4/6抑制剂Trilaciclib递交的新药申请（NDA），用于正在接受化疗治疗的小细胞肺癌（SCLC）患者。FDA同时授予其优先审评资格，预计在明年2月15日之前做出回复。

       trilaciclib分子结构式

（图片来源：medchemexpress.cn）

       Trilaciclib的作用机制

       传统化疗是肿瘤治疗的基石，但化疗对机体正常增殖细胞有明显损害，尤其是对正常情况下增殖获益的造血干细胞或前体细胞影响更为显著。随着化疗的持续，患者机体会出现骨髓耗竭，从而限制化疗的应用，最终影响抗肿瘤疗效。骨髓造血干细胞的增殖依赖CDK4/6活化，因此，CDK4/6抑制剂，通过选择性抑制增殖的正常细胞，缓解化疗所致**反应。

       Trilaciclib是新的、短效、高选择性、可逆的CDK4/6抑制剂，动物研究发现trilaciclib通过短暂的G1阻滞，降低了骨髓造血干细胞的复制负担，从而缓解了骨髓造血干细胞的耗竭，实现化疗期间保护造血干细胞、前体细胞和免疫系统的功能。

       Trilaciclib在肺癌领域获得优先审批资格是基于3项双盲、安慰剂对照的II期临床试验，分别为：

       1、依托泊苷+卡铂一线治疗广泛期SCLC；

       2、依托泊苷+卡铂+阿特珠单抗一线治疗广泛期SCLC；

       3、拓扑替康二/三线治疗广泛期SCLC。

       三项研究共纳入235例患者，接受抗肿瘤治疗的同时分别随机接受Trilaciclib或者安慰剂治疗。最后的汇总结果可以看出Trilaciclib相较于安慰剂组在改善乏力、机体功能，预防贫血等指标上完胜。我们重点看下trilaciclib在骨髓保护方面的数据:

       1、降低49%的严重中性粒细胞减少发生率（发生率63% VS 14%）；大大减少集落刺激因子的使用率（使用率67% VS 35%）；

       2、减少重度贫血（三级以上）的发生率（发生率38% VS 25%），减少促红素等药物的使用及输血事件；

       3、降低三级以上严重血小板减少的发生率（发生率43% VS 24%）。

       除了上述 3项SCLC研究外，Trilaciclib在三阴性乳腺癌的治疗中也起到了很好的疗效。

       在这项随机、开放、多中心II期研究中，共从美国26个医院招募到142例年龄≥18岁的成年患者（可评估、活检证实、局部复发或转移性三阴性乳腺癌患者，既往化疗使用不超过两种药物），其中有102例患者最终符合入组条件。将符合条件的患者随机分配（1:1:1）为1组（34例）、2组（33例）和3组（35例）。1组接受吉西他滨+卡铂；2组接受吉西他滨+卡铂+Trilaciclib（240mg/m2；第1、8天）；3组接受接受吉西他滨+卡铂（第2、9天）+Trilaciclib（第1、2、8、9天），一个周期21天。主要终点为联合治疗的安全性和耐受性。

       三组中位随访时间分别为8.4、12.7、12.9个月。在第一治疗周期中，三组的严重中性粒细胞减少症的中位持续时间分别为0.8天、1.5天和1天。严重中性粒细胞减少症发生率分别为26%、36%和23%。与普通化疗相比，在化疗中加入Trilaciclib可增加化疗的暴露时间和累积剂量。三组的中位治疗持续时间分别为101天、161天和168天。联合组化疗暴露的时间更长，而且与普通化疗组相比，联合组发生不良事件的发生率相同或更低。在疗效可评估患者中，三组的ORR分别为33%、50%和37%。与普通化疗组相比，两个试验组的PFS和OS均显著延长，PFS分别为：5.7月：9.41月：7.3月；OS分别为12.6月：20.1月：17.8月。亚组分析中观察到的PFS和OS的获益于总人群一致。

       在某些临床情况下，Trilaciclib的益处可表现为抗肿瘤活性、减少化疗诱导的骨髓抑制、或两者兼有。

       化疗相关不良反应中，骨髓抑制最引人关注，因为骨髓抑制常常制约着进一步的治疗并影响患者的生存质量，不少临床医师也对严重的中性粒细胞减少导致的感染性休克甚至死亡，严重血小板减少导致的自发性出血而心有余悸。

       既往对于化疗导致的骨髓造血系统不良反应多为被动处理，尚无明确的主动干预措施，即使诸如大家公认的放化疗保护剂阿米福汀，FDA批准的适应症也仅仅为化疗肾**的防护和头颈部放疗的口腔粘膜保护。

       目前为止，还没有较好的方法来保护患者免于化疗引起的**，若Trilaciclib获得批准，这将是首款预防性骨髓保护疗法，目的是使化疗更安全，减少患者对于生长因子和输血等抢救干预措施的需求，未来恶性肿瘤的化疗模式也必将随之改变。

       参考来源：

       1. Bisi JE, et al. Preclinical Characterization of G1T28: A Novel CDK4/6 Inhibitor for Reduction of Chemotherapy-Induced Myelosuppression. Mol Cancer Ther. 2016 May; 15(5):783-93.

       2. Antoinette R Tan, Gail S Wright, Anu R Thummala, et al. Trilaciclib plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer:a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 1587-601.

       3. https://www.globenewswire.com/news-release/2020/08/17/2079070/0/en/G1-Therapeutics-Announces-Acceptance-and-Priority-Review-of-NDA-for-Trilaciclib-for-Patients-with-Small-Cell-Lung-Cancer.html.