引言

       EGFR基因突变是亚洲人种非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的基因突变，中国患者突变率35-40%，常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。其中，EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）占EGFR突变的4%-10%，是一种概率较低的突变类型。当前，还没有针对EGFR ex20ins的靶向药物上市，EGFR20ins突变患者的一线治疗还是以化疗为主。

       EGFR ex20ins

       EGFR基因常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。其中19号外显子缺失突变占45%，21号外显子L858R点突变占40-45%，这两种突变为常见突变。除19与21号外显子外，在EGFR突变中有一种亚型，被称为EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins），突变的概率为4%-10%。

       20号外显子负责转录E762-K823位置的氨基酸，其中包括由E762至M766密码子构成的C-螺旋以及由A767至V774密码子构成的环。C-螺旋及环结构异常是引起组织异常生长、肿瘤形成的插入突变的常见位点。据Riess等研究，至今发现有超过60种独特的EGFR 20外显子插入突变形式。

       当前，针对EGFR20ins突变患者的一线治疗以化疗为主。通常选择培美曲塞联合铂类化疗，或者化疗联合贝伐珠单抗。NCCN、CSCO等国内外指南对EGFR 20ins 均无特别推荐的治疗方案，参照非驱动基因突变NSCLC治疗方案，疗效有限。

       为更好的满足EGFR 20ins突变肿瘤患者的临床需求，已有多款靶向小分子抑制剂已在临床研究当中，下面就对部分在研小分子抑制剂进行介绍。

       EGFR ex20ins在研药物简介

       TAS6417（CLN-081）

       TAS6417（现用名CLN-081）是日本大鹏制药研发的一款小分子EGFR抑制剂，授权给美国Cullinan Oncology，目前在I/IIa期临床试验（NCT04036682）中，针对EGFR 20外显子插入突变的复发性或晚期NSCLC。2021年1月，再鼎医药通过License in，与Cullinan Oncology达成独家授权合作，以推进CLN-081在大中华区的开发、生产和商业化工作。

       2020年9月，欧洲肿瘤内科学会年会报道了它的1/2a期临床试验（NCT04036682）的初步数据。截至2020年9月1日，剂量递增阶段共纳入22例EGFR 20外显子插入突变肺腺癌患者，中位年龄65岁，男性50%，白人59%，亚洲人36%，PS 1分73%，PS0分27%，脑转移2例（9%），均接受过含铂化疗，12例使用过波齐替尼（Poziotinib）或Mobocertinib（TAK-788），11例接受过免疫治疗，中位治疗线程3线。实验结果显示，17例患者可供评估，其余5例患者没有达到评估时间，仍在临床组内。6例部分缓解，其中2例已确认，11例疾病稳定，总有效率35%，疾病控制率100%。

       TAS6417合成路线 (WO 2015025936 A1)

       图一 TAS6417合成路线

       Mobocertinib（TAK-788）

       Mobocertinib（TAK-788）是武田研发的一种选择性靶向作用于EGFR 20号外显子插入突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），也是武田首 个实现中国参与全球同步开发的药物。观察TAK-788结构发现，其母核结构与三代EGFR抑制剂奥希替尼结构一致，唯一区别在于TAK-788的嘧啶杂环含有一个异丙酯取代基。2019年12月，TAK-788已获得美国食品与药品监督管理局（FDA）孤儿药资格认定，并于2020年4月获得FDA突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation），用于治疗HER2突变或EGFR突变（包括外显子20插入突变）的肺癌患者。2020年10月15日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准TAK-788纳入"突破性治疗药物品种"，用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的EGFR 20插入突变的晚期NSCLC。

       TAK-788正在进行的phaseI和phaseII试验（NCT02716116）包含28名EGFR ex20ins患者，患者接受每日一次160mg TAK-788，安全性良好，ORR为43%，中位PFS为7.3个月。其中12名患者在基线时有脑转移，16名患者无脑转移。两组患者（有脑转移VS无脑转移）的RR为25% VS. 56%，PR为25% VS. 56%，SD为42%VS. 44%，中位PFS为3.7个月 VS. 8.1个月。

       EXCLAIM拓展队列正在探究97位接受过前期治疗的EGFR ex20ins患者，正式结果未出，但与接受其他二线治疗的真实世界历史数据比较PFS为7.3个月VS 3.7个月，RR为43% VS 14%，疗效有明显优势。

       另外，III期EXCLAIM-2临床试验正在探究TAK-788相较于铂类化疗在EGFR ex20ins患者中的疗效。

       TAK-788合成路线 (WO 2015195228 A1)

       图二 TAK-788合成路线

       Poziotinib

       波齐替尼(Poziotinib)由韩美研发，目前全球最高研发阶段为临床II期，是一种新型口服喹唑啉广谱HER抑制剂。波齐替尼治疗20ins的早期小样本研究ORR较高，但随着样本量增加ORR一路走低。WCLC 2020报道了波齐替尼治疗EGFR/HER2外显子20插入突变的ZENITH20研究，在所有接受治疗的患者中，EGFR 20ins组(115例)的总体ORR为14.8%，中位DOR为7.4个月，而在可评估的患者中ORR为18.3%，二线或三线治疗EGFR 20ins的ORR分别为15%和16%，疗效并无起色。

       最常见的≥3级AEs是皮疹(29%)、腹泻(26%)和黏膜炎症(10%)。在治疗第一周期，由于治疗相关不良反应，87%的患者需暂停治疗，72%的患者需降低剂量。14%的患者因治疗相关不良反应终止治疗。这表明波齐替尼的**较大，影响患者持续治疗。

       Poziotinib合成路线(WO 2014116070 A1)

       图三 Poziotinib合成路线

       BDTX-189

       BDTX-189是由Black Diamond Therapeutics公司开发的一种口服，不可逆的小分子抑制剂。BDTX-189能够选择性抑制HER2变构突变、EGFR外显子20插入突变、HER2外显子20插入突变以及HER2 p95突变。FDA已将BDTX-189授予快速通道称号，用于患有携带变构性HER2突变、或EGFR、HER2外显子20插入突变的实体瘤的成年患者。

       目前，BDTX-189的1/2期试验（NCT04209465）正在进行当中，研究人员将患有HER2或EGFR选择突变或异常的晚期实体瘤患者给予BDTX-189 。该试验的主要终点包括剂量限制性**的发生率，以及客观反应率（ORR）作为该试验第2期部分抗肿瘤活性的量度。关键的次要终点包括试验的两个阶段中出现的治疗性不良反应的发生率，两个阶段中BDTX-189的血浆浓度以及作为第一阶段抗肿瘤活性的初步衡量指标的ORR。

       BDTX-189合成路线 (WO 2020068867 A1)

       图四 BDTX-189合成路线

       奥希替尼（Osimertinib）

       奥希替尼是第三代 EGFR-TKI靶向药物，目前已被批准用于EGFR突变阳性晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。临床前研究提示奥希替尼对EGFR 20外显子插入突变细胞系有很宽的治疗窗。

       2020年ASCO报道了一项奥希替尼加量治疗EGFR20ins的II期临床研究数据(ECOG-ACRIN 5162研究)，20名患者接受奥西替尼160mg QD治疗，ORR为25%，SD患者为60%，PFS 9.7个月。

       虽然与EGFR常见突变类型患者的PFS18.9个月相比相差甚远，但总体来说，和其它针对EGFR exon20ins的药物相比，奥希替尼的数据并不落下风，而且虽然加倍用药，毒副作用风险仍然可控。另一方面，奥希替尼也是当前针对EGFR exon20ins的药物中最容易获得的，其它药物尚处于临床研究阶段，因此目前奥希替尼也是一种较好的选择。

       奥希替尼(Osimertinib)合成路线（WO 2013014448 A1）

       图五 奥希替尼(Osimertinib)合成路线一

       奥希替尼(Osimertinib)合成路线（CN 104910049）

       图六 奥希替尼(Osimertinib)合成路线二

       结语

       虽然EGFR20ins属于罕见基因突变，但我国肺癌患者基数庞大，因此在临床上仍有众多EGFR20ins突变患者的存在，其治疗效果亟需更加有效、低副作用的靶向药物的改善。目前，针对该靶点的靶向新药百舸争流，建议患者在有条件的情况下通过NGS检测确认是否有此位点突变，以制定更加有针对性的治疗方案。

       参考文献

       1. Cancer Treatment Reviews 2020, 90, 102105.

       2. WO 2015025936 A1.

       3. WO 2015195228 A1.

       4. WO 2014116070 A1.

       5. WO 2020068867 A1.

       6. Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 12, 2028-2042.