今年2月28日是第14个国际罕见病日。据WHO统计，世界上有6000～8000种罕见病，并且每年以250多种的数量新增，影响着多达4亿患者的生活。其中多发性硬化（MS）作为罕见病的一种，近年来已经批准了多款药物。

       多发性硬化（MS）是一种严重、终身、进行性、致残性中枢神经系统脱髓鞘疾病，主要表现为肌肉无力、疲劳、疼痛、认知障碍和视觉问题，已成为非外伤致残的主要原因。患者由于身体逐渐硬化，被称为"木偶人"。该病好发于20-40岁青壮年，据统计，全球约2000多万MS患者，其中女性约占2/3。

       根据病程，MS分为四型，即复发缓解型（RRMS 约占85%）、继发进展型（SPMS）、原发进展型（PPMS 约占10%）和进展复发型（PRMS 约占5%），其中80% RRMS可发展为SPMS。缓解期是MS的关键治疗期，需使用疾病修正治疗（DMT）以控制疾病的进展，目前批准的药物也主要针对RRMS。

       据统计，目前获批的 MS 药物主要有干扰素、促肾上腺皮质激素、格拉替雷、单克隆抗体和口服化学药五大类。近年来批准的 MS 药物主要集中在口服化学药和单抗上，其中口服化药有特立氟胺、富马酸二甲酯、Vumerity、克拉曲滨、芬戈莫德、西尼莫德、奥扎莫德等，单体有那他珠单抗、阿伦单抗、达利珠单抗（Zenapax）、奥瑞珠单抗和奥法妥木单抗等。从作用靶点上看，近年来批准的MS药物作用靶点主要有SIPR（即选择性 1-磷酸鞘氨醇受体，如芬戈莫德、奥扎莫德和西尼莫德）、CD20（如奥法妥木单抗、奥瑞珠单抗）。

       近来，随着各公司财报的公布，多数MS药物2020年销售额出炉，详见下表。其中罗氏Ocrevus（奥瑞珠单抗）荣登MS药物销售额排行榜榜首，约43.26亿瑞士法郎。Ocrevus是基因泰克开发的一款CD20单抗，开创了靶向B细胞MS新疗法，是第一个在临床中证明对PPMS有显著疗效的药物，于2017年3月被FDA批准用于治疗RRMS和PPMS。此外，Ocrevus在完成起始负荷给药后仅需每6个月注射1次，大大提高患者的依从性。据罗氏近年财报，Ocrevus一上市就显示出巨大的市场潜力，从2018年到现在，每年销售额就上一个新台阶，约十亿美元的增加。

       诺华的Kesimpta的有效成分ofatumumab也是一款CD20单抗，是2014年诺华与GSK进行管线互换时获得的一款药物，2009年其注射剂被FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL），商品名为Arzerra。2020年8月，ofatumumab皮下注射剂被FDA批准用于治疗成人复发型多发性硬化症，包括临床孤立综合征、复发缓解型疾病、活动性继发进展型疾病。值得一提的是，该药是第一个也是唯一一个可以在家轻松给药和管理的B细胞疗法，采用Sensoready自动注射笔给药每月一次皮下注射。Kesimpta的上市对Ocrevus是一个巨大的威胁，据悉其价格较Ocrevus高，但使用更便捷。

       此外，BMS的奥扎莫德和诺华的西尼莫德是近三年批准的两款SIPR调节剂，先后于2019年3月和2020年3月在美国获批，从销售额来看，这两款药物的市场潜力也不可小觑。不过最早上市的SIPR调节剂--芬戈莫德已经过了销售额峰值，目前国外已有多款仿制药获批，在国内东阳光也已递交芬戈莫德首仿的上市申请。

       纵观2017年～2019年全球药品销售额TOP100中的MS药物，富马酸二甲酯一直稳坐MS药品销售额排行榜榜首，但在2020年其销售额和排名均出现下滑。笔者认为除了新冠的影响、同类产品的竞争，专利到期带来的仿制药威胁也是很大一部分原因。据悉，去年6月，Mylan挑战Tecfidera第514专利获胜，这意味着Tecfidera市场独占期提前8年结束。为了应对Tecfidera销售额下降，渤健推出了其升级产品Vumerity，它的疗效与Tecfidera相同，但耐受性更高，已于2019年10月被FDA批准用于治疗复发形式的MS，包括活动性继发进行性疾病的患者。

       此外，梯瓦的醋酸格拉替雷（Copaxone）销售额和排名下滑得比较明显，该药是由四种氨基酸 (谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸) 组成的肽段共聚物混合物，去年9月份欧洲专利局（EPO）撤销该药的专利，理由是该专利缺乏创造性。

       特立氟胺（Aubagio）是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶阻止淋巴细胞中嘧啶的合成，2012年9月被FDA批准上市。据悉，Aubagio专利于2023年到期，但2020年其销售额已经开会出现下滑。特立氟胺是我国批准的首 款口服MS药物，在2018年版《中国多发性硬化专家共识》中被推荐作为MS修正治疗的一线口服治疗药物，且于2019年被纳入国家医保目录。在国内，南京海纳制药/盛世泰科已经递交特立氟胺仿制药上市申请。

       从企业维度来看，渤健还是稳坐MS市场第一把交易，MS药物市场销售额高达78.321亿美元，但是较2019年有所下降（2019年其MS药物销售额达85.29亿美元）。罗氏凭借Ocrevus一款MS药物稳居第二，诺华排名第三，赛诺菲排名第四。整体来看，MS市场企业TOP4排名未发生改变。

       除了上述MS药物，近年来随着国内外对罕见病重视、审批制度的改革以及患者组织的努力，越来越多的罕见病药物得以迅速上市，造福患者。据悉，近10年来美国批准的孤儿药数目稳步上升，其中2020年批准的孤儿药数目达到31个，占全年获批新药的58.5%。

       参考资料：

       [1] 多发性硬化症全球药物市场概况_渤健

       https://www.sohu.com/a/408169714_120545254

       [2] 2020年获批罕见病疗法中有哪些"第一"？｜国际罕见病日_腾讯新闻

       https://new.qq.com/omn/20210227/20210227A01EDN00.html

       [3] 各公司财报