2021年3月25日，百时美施贵宝（BMS）宣布PD-1抗体Opdivo 联合LAG-3抗体Relatlimab治疗转移性或不可切除的黑色素瘤的Ⅲ期临床达到PFS（无进展生存期）主要终点，研究仍在进行以观察次要终点OS。这是首 个报告抗LAG-3抗体疗效的Ⅲ期临床试验。

       LAG-3简介

       LAG-3是一种表达在效应T细胞和调节性T细胞（Tregs）表面的免疫检查点蛋白。它调节免疫抑制性信号通路，导致T细胞的抗癌能力受损。表现出耗竭状态的T细胞通常会上调抑制性免疫检查点蛋白的表达（例如PD-1和LAG-3）。虽然LAG-3和PD-1介导不同的信号通路，它们可能产生协同作用，导致效应T细胞的耗竭。Relatlimab通过与T细胞上的LAG-3结合，阻断LAG-3介导的信号通路，可能与PD-1抑制剂Opdivo产生协同作用，恢复效应T细胞的功能。

       抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体联用，可能达到协同激活T细胞的效果（图片来源：BMS官网）

       RELATIVITY-047研究

       这项名为RELATIVITY-047的研究采用随机、双盲设计，评估固定剂量relatlimab 160mg和Opdivo 480mg组合相比Opdivo的疗效和安全性差异。

       试验共纳入714例患者，按1:1分组，分别为relatlimab（160 mg）+Opdivo组（480 mg）和Opdivo组（480 mg），每4周给药1次，试验结果显示：该试验达到了PFS的主要终点，总体生存率（次要终点）正在随访中。在安全性方面，该剂量下的relatlimab+Opdivo组合的耐受性良好。研究的详细数据将在不久后的医学会议上公布，BMS也将就此与监管机构讨论。

       LAG-3是继CTLA-4、PD-1/L1后，第三个应用于临床的免疫检查点抑制剂。布局该靶点的企业非常多，临床方面也在积极推进，除了BMS外，赛诺菲、诺华、罗氏以及国内的信达，恒瑞等都有在临床阶段的项目。

       (根据公开资料整理)

       近年来，靶向免疫检查点，特别是靶向PD-1和PD-L1的免疫治疗在肿瘤相关疾病的治疗中取得了巨大成功。但是，肿瘤较低的响应率以及耐药性已经是人们迫切需要解决的另一个难题。LAG-3作为新型的免疫抑制性检查点，可能会成为第二个引爆肿瘤治疗相关领域的靶点。BMS这一临床Ⅲ期的成功，无疑又给抗体药物研发界打了一剂强心针。

       参考来源：

       1. Bristol Myers Squibb Announces RELATIVITY-047, a TrialEvaluating Anti-LAG-3 Antibody Relatlimab and Opdivo (nivolumab) in Patientswith Previously Untreated Metastatic or Unresectable Melanoma, Meets PrimaryEndpoint of Progression-Free Survival. Retrieved March 25, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210325005311/en.

       2. Solinas C, Migliori E, De Silva P, Willard-Gallo K. LAG3: The Biological Processes That Motivate Targeting This Immune Checkpoint Molecule in Human Cancer. Cancers (Basel). 2019;11(8):1213. Published 2019 Aug 20.

       3. LAG-3 a very singular immune checkpoint.

       4. https://www.bms.com/.