近年来，微生态调节剂在调节肠道微生态，改善各种疾病等方面取得了较大发展。微生态调节剂包括活菌体、死菌体、菌体成分、代谢物以及生长促进物质，可分为益生菌、益生元和合生元三部分。

       近年来，易于生产、普及的肠道微生态制剂对2型糖尿病（T2DM）的预防成为研究热点。 T2DM以高血糖为主要临床表现，起病缓慢且病情逐年加重，并发症较多。微生态制剂为肠道益生菌或为益生菌提供营养物质，有利于有益菌的生长繁殖占据肠道黏膜表面，从而使有害菌失去定植位置，保护肠道黏膜不受有害菌损害。微生态制剂可帮助维持肠道微生态平衡和完整性，保证正常的代谢功能，形成良性循环。研究表明，肠道菌群结构与T2DM 易感性相关，健康人群与T2DM 人群的肠道微生态环境差异显著，肠道微生态制剂可通过调节肠道微生物的组成结构，使其更接近健康人群肠道微生物结构，从而起到预防T2DM 的作用。肠道菌群与T2DM 发病机制相关的理论包括能量代谢、肠道黏膜屏障和炎症等。

       能量代谢

       人类不能消化低聚糖，但健康肠道微生态环境中的拟杆菌、双歧杆菌和肠杆菌等肠道菌群能够将纤维素和胆固醇分解为短链脂肪酸(SCFA) 和胆汁酸。SCFA 的能量同时影响肠道菌群及其宿主，并由此影响宿主外周组织的胰岛素敏感性。研究表明，SCFA 可降低体重，增强外周组织对脂肪酸的利用率，从而提高外周组织的胰岛素敏感性。SCFA中的丁酸盐为结肠细胞提供能量，同时SCFA 也为肠道菌群提供能量，健康的肠道环境中有足量的纤维素作为底物供菌群发酵产生SCFA，可供发酵的纤维素不足会导致肠道微生物发酵产生的SCFA 不足，不能为肠道微生物提供充足能量，使微生物发酵活力降低，产物减少，此时，肠道微生物会将肠道中的膳食氨基酸、内源蛋白质以及膳食脂肪作为发酵底物用于维持SCFA 浓度，而该发酵过程中产生的副产物( 如异丁酸、2-甲基丁酸、异戊酸) 参与机体胰岛素抵抗的发生、发展。因此，膳食中提供充足的膳食纤维素供肠道菌群发酵，有助于维持肠道益生菌活性并预防T2DM。胆汁酸参与糖脂代谢的调节过程，并提高胰岛素敏感性，胆固醇发酵产生的胆汁酸可加快脂肪组织的代谢。此外，胆汁酸还可通过直接激活胰岛素细胞表面的G 蛋白胆汁酸偶联受体5，调节胰高血糖素样肽( glucagon-like peptide，GLP) -1 的分泌，进而增加胰岛素的合成和分泌。瘦素由脂肪细胞产生，在糖代谢稳态调节中起重要作用，可促进GLP-1 分泌。低聚糖等益生元的应用可促进近端结肠GLP-1 和GLP-2 的合成，并可促进空肠和结肠中产生GLP-1、GLP-2 的内分泌细胞的增殖。肠道菌群及其产物可通过能量代谢途径影响宿主的胰岛素敏感性，因此，使用益生元调节肠道菌群并提高瘦素和胰岛素的敏感性，对治疗肥胖、预防T2DM 有潜在的应用价值。

       肠道黏膜屏障功能

       研究表明，肠道菌群可影响肠道黏膜的屏障功能。宿主体内的肠肝循环能够将胆汁酸转化，其中肠道菌群是该循环中的重要环节之一，胆汁酸与寄生物或其他异质物结合成为结合胆汁酸，肠道菌群可将结合胆汁酸水解，水解后释放出游离胆汁酸。胆汁酸可刺激胃肠蠕动、缓解便秘，刺激胃肠激素分泌促进消化，降低肠道pH 值，促进钙、铁等的吸收并抑制有害菌的生长，防止肠道菌群移位。当肠道菌群失衡时，胆汁酸转换受阻，肠壁长时间接触胆汁酸易发生慢性腹泻并增加直肠癌风险。研究发现，低水平的脱氧胆酸能够使结肠上皮的通透性增加，肠道组织对细菌的吸收增加，而对胆汁的吸收降低，当大量未被吸收的胆汁进入结肠时，高浓度的胆汁酸会抑制肠道益生菌的生长繁殖，使肠道菌群失调状况更加严重，而微生态制剂的使用可通过改善肠道黏膜屏障使该动态平衡更加稳定。

       微生态制剂可提高肠道有益菌的比例，并附着于肠道黏膜上，拮抗有害菌群。肠道菌群发酵产物SCFA 和胆汁酸也在肠道黏膜屏障中发挥重要作用，防止有害菌侵袭和移位。当肠道黏膜的屏障功能发生障碍时，增加的肠道上皮细胞通透性将有利于更多脂多糖直接进入血液，导致脂多糖血症，通过Toll 样受体4 /CD14 等炎症通路诱导胰岛素抵抗。

       SCFA 可参与调节肠道pH 值，当pH 值适宜时，肠道环境可促进益生菌的繁殖，并抑制有害微生物的定植，同时，SCFA 是肠道细胞的重要能源物质，对肠道细胞有营养作用。此外，丁酸盐通过影响中性粒细胞的功能及转移，抑制血管细胞炎症因子，使结肠上皮细胞紧密连接蛋白的表达水平升高，并降低结肠上皮细胞通透性，提高免疫力，降低有害物质的吸收。

       慢性炎症的进展

       炎症反应可通过多种通路促进胰岛β细胞凋亡，胰岛β细胞的减少使胰岛功能发生障碍，导致胰岛素分泌相对不足，血糖升高。在炎症反应发生过程中，脂多糖至关重要，当菌群失调时，肠道中产生脂多糖的格兰阴性菌比例增加，有益菌比例降低，肠道黏膜通透性增加，导致更多的脂多糖产生，并通过肠道黏膜吸收入血液。肠道微生态制剂可减轻慢性炎症主要体现在两方面：①增加肠道有益菌的比例，减少有害菌在肠道黏膜表面的定植。研究发现，生姜产生的纳米颗粒中的miRNA 可影响肠道菌群，乳酸菌和拟杆菌增多，梭菌减少。乳杆菌可产生芳香烃受体配体，促使肠道分泌黏液，将肠上皮与细菌隔离，从而减轻肠道炎症；②肠道菌群发酵产物的影响。研究报道，丁酸盐可影响血管内皮细胞黏附分子，从而影响肠道炎症的进程，增加肠道细胞的抗炎能力；肠道菌群中罗伊乳杆菌能够将色氨酸转化为吲哚甲酸，刺激芳香烃受体表达，起到降低炎症反应的作用。肠道微生态破坏时，结合胆汁酸的吸收降低，在肠道中的浓度升高，过高浓度使胆汁酸抗炎作用损害，同时促进炎症的发生，而维持肠道微生态平衡可减轻慢性炎症，从而降低宿主发生胰岛素抵抗并进展为T2DM 的风险。

       随着我国T2DM 发病率逐年增加以及人们相关知识水平的提升，针对T2DM 预防和治疗的保健产品市场也迅速扩大。微生态制剂作为新一代保健品，在我国的发展时间较短，目前用于T2DM 预防最常见的益生菌是乳杆菌和双歧杆菌，最常用的益生元是低聚木糖、低聚果糖、低聚异麦芽糖、菊粉、水苏糖以及低聚半乳糖等。产品形态分为食品和膳食补充剂两大类，相关食品主要为奶制品，包括液态奶和酸奶产品。国内添加益生菌和益生元的奶制品种类日趋丰富，但对于多种菌种混合的产品，大多未标明所含各类益生菌的活性及含量，目前微生物检测技术不能实现各个菌种的活菌数检测，监管及企业无法执行和实施，产品质量主要由产品制造商掌握，缺乏规范性。益生菌和益生元膳食补充剂以胶囊、粉剂、片剂、口服液为主，添加活性益生菌、奶制品、低聚果糖以及其他生物活性物质，其活性益生菌含量标准为1 ×106 CFU。此外，随着肠道微生态研究的不断深入，微生态制剂的新产品也不断出现，如生姜产生的纳米颗粒中所含的微 RNA( microRNA，miRNA)可影响肠道菌群， 使乳酸菌和拟杆菌增多，梭菌减少。

       参考资料

       [1].中国消化道微生态调节剂临床应用专家共识(2016版)[J].中华临床感染病杂志,2016,9(03):193-206.

       [2]韩芳,金小玲,刘晔,李晓迪,高晓莉.微生态制剂在2型糖尿病预防中的应用[J].医学综述,2021,27(01):153-157.

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证