2021年3月30日，歌礼制药宣布本公司董事会已议决本公司运用更多资源及投资于肿瘤脂质代谢和口服检查点抑制剂方面的研发。该领域产品管线如下：

       肿瘤脂质代谢与口服检查点抑制剂

       来源：歌礼制药有限公司

       日前，ASC40(TVB-2640) 联合贝伐珠单抗治疗高级别星形细胞瘤首次复发患者的 II 期临床试验已在美国完成并取得积极结果（NCT03032484），该 II 期临床数据在 2020 ESMO上公布。

       数据显示，ASC40+贝伐珠单抗的总应答率 (ORR) 为 65%，包括 20% 的完全应答 (CR) 和 45% 的部分应答 (PR)。此外，ASC40+贝伐珠单抗观察到的 6 个月无进展生存期 (PFS6) 为 47%，相比较过往贝伐珠单抗单药治疗的历史数据（BELOB 16%），PFS6 在统计学上有显著改善 (P=0.01)。ASC40联合贝伐珠单抗在此类患者人群中安全性和耐受性良好。

       根据此研究结果，目前公司计划在中国启动 ASC40(TVB-2640) 联合贝伐珠单抗的随机、双盲、安慰剂对照的关键性 II 期临床试验，试验人群与美国试验患者人群相同（高级别星形细胞瘤首次复发患者）。

       胶质母细胞瘤领域存在巨大的未被满足的需求

       在我国脑胶质瘤的年发病率约为5～8/10万人，5 年病死率在全身肿瘤中仅次于胰 腺癌和肺癌，而胶质母细胞瘤是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤，治疗难度大，患者预后不理想，平均生存期只有14个月。

       胶质母细胞瘤的病程进展非常快，目前的标准治疗是手术之后进行同步放化疗。术后2周开始进行每天2 Gy（总剂量60Gy）的放疗并口服替莫唑胺75 mg/m2。同步放化疗一个月后停一个月。若经复查后病情平稳，无其他不良反应，则继续口服替莫唑胺维持治疗。基因检测显示存在MGMT启动子区甲基化的患者对化疗药物比较敏感，维持治疗6个疗程即可。若患者MGMT 启动子区没有甲基化，停药可能导致肿瘤复发，可维持治疗12个疗程。

       胶质母细胞瘤的治疗选择包括标准治疗、靶向治疗、免疫治疗等，但由于存在复杂的免疫耐药机制，传统治疗虽可以延长胶质母细胞瘤患者寿命，但是患者治疗后的生活质量降低，存活期往往较短，因此胶质母细胞瘤迫切需要新的疗法。由上述ASC40联合贝伐珠单抗方案治疗高级别星形细胞瘤的CR达到了20%，显著优于历史对照（BELOB 16%）可知，肿瘤脂代谢药物联合抗血管靶向制剂的组合方案为胶质母细胞瘤患者的治疗带来了新的希望。

       全球已上市和申请上市的胶质母细胞瘤疗法

       根据公开资料整理

       脂代谢途径成为肿瘤治疗的新方向

       肿瘤代谢是目前肿瘤发生发展机制研究及抗肿瘤药物研发的热点。目前针对肿瘤代谢的药物研发主要以肿瘤细胞代谢通路中特征变化的转运体及关键酶作为靶点，其中以葡萄糖代谢研究得最为广泛和深入，已有多个药物进入临床研究阶段。此外，靶向脂代谢的在研药物在临床前/临床试验中也表现出较有前景的治疗价值，在逆转肿瘤化疗耐药性方面的表现也较为突出。

       与正常细胞相比，肿瘤细胞的脂肪合成活性更高。快速增殖的肿瘤细胞需要更高比例的磷脂来构建细胞膜，进而诱导脂肪酶的过度表达和过度活化。因此，肿瘤细胞的能量代谢重组也提高了脂肪酸的从头合成以满足对脂质的需求。研究者们在大量肿瘤组织中发现了高度表达的脂肪酸合成酶（FASN），其在内源性脂肪酸的合成途径中起了关键性的作用。此外它还与肿瘤的发生、发展密切相关。研究发现，抑制FASN在体内和体外均可以选择性诱导人癌细胞的凋亡，并且对正常细胞的影响极小。因此，对FASN作用机制进行持续深入的研究，有助于抗肿瘤药物的研发与合成。

       ASC40是一种有望成为全球首创（first-in-class）、可口服的FASN抑制剂。歌礼制药经过大量的前期研究，最终确认了FASN这一脂肪酸代谢通路的关键靶点，并获得了ASC40以及后续化合物在NASH及肿瘤等适应症在大中华区及部分海外的独家开发、制造及商业化权益。除了即将在中国开展针对复发胶母细胞瘤II期临床的ASC40，还将继续推进作用于肿瘤脂代谢机制途径的新型FASN抑制剂（ASC60）的研发进展，并开展FASN抑制剂联合PD-L1用于更多类型肿瘤治疗的机制和临床研究。

       歌礼创始人、董事长兼首席执行官，吴劲梓博士表示："非常兴奋，我们的肿瘤管线在竞争激烈的肿瘤领域拥有强大的竞争优势。在高级别星形细胞瘤首次复发患者中开展的II期临床试验的最新突破表明，口服脂肪酸合成酶抑制剂可在多种实体瘤的治疗中发挥重要作用。与此同时，我们正在寻求与其他制药公司的合作，以开发与脂肪酸合成酶抑制剂联合的多种用药方案。"

       我们也期待FASN抑制剂在未来能够带来令人惊艳的研究成果，为抗肿瘤治疗增添力量。

       参考来源：

       1.Kelly W, et al. TVB-2640 with Bevacizumab in Relapsed High-grade Astrocytoma. ESMO 2020.

       2.Hirschey MD, et al. Semin Cancer Biol. 2015 Dec;35 Suppl:S129-S150.

       3.Falchook G, et al. First-in-Human Study of the First-In-Class Fatty Acid Synthase (FASN)Inhibitor TVB-2640. AACR 2017.

       4.歌礼制药