ROMK（肾外髓质钾通道，Renal Outer Medullary Potassium Channel）主要表达于肾 脏皮质和髓质的升支粗段和集合管，是肾 脏调节机体离子稳态的重要通道蛋白。其中，升支粗段上皮细胞的ROMK主要驱动K+跨顶膜和基底膜循环，维持小管细胞的负电位，可通过调节小管中K+浓度促进Na+-K+-2Cl-共转运体（NKCC2）和Na+-K+-ATP酶的NaCl重吸收，在尿的浓缩中发挥关键作用。而表达在集合管主细胞管腔膜上的ROMK是肾 脏分泌K+的主要途径，与维持机体钾的平衡密切相关。现有研究显示，ROMK是高血压和心力衰竭的潜在治疗靶点，很多研发人员在致力于该靶点的药物研发。

       图一 ROMK抑制剂MK-7145结构式

       MK-7145是默克公司开发的一款新型ROMK抑制剂，目前已经针对高血压、心力衰竭开展多项临床研究（图二）。

       图二 MK-7145临床研究情况

       为了满足临床研究和未来临床用药的需求，研究人员一直在致力于MK-7145的规模化制备工艺开发。

       图三 MK-7145逆合成分析

       MK-7145新工艺的逆合成分析如图三所示，该逆合成分析主要依据前有药化工艺路线，其中中间体4为药物化学合成工艺中的关键中间体。逆合成分析认为，中间体4可以由溴代酮3通过酶还原-环化得到，而进一步分析显示，相对廉价的原料5（80美元/公斤）可通过转化得到中间体3。

       图四 中间体7的合成

       根据逆合成分析，研究人员首先以化合物5为原料，开展了对中间体7的合成探索。如图四所示，原料5在硼氢化钠条件下还原羧基得到中间体6，中间体6经NBS溴代后可得到中间体7。在溴代步骤中，会产生非正常位置取代的溴代杂质8、二溴代杂质9和三氟乙酸酯化杂质10。经过优化后，研究人员发现降低温度到-45℃可大大降低副产物的产生，最终以84%的产率得到中间体7。

       图五 中间体12的合成

       接着，研究人员以得到的中间体7为原料，开展了对中间体12的合成探索。如图五所示，研究人员以中间体7为原料，通过氰基取代、水解关环得到了中间体12，但产率仅为62%（图五a）。为此，研究又进一步开发了Pd催化的羰基化反应，通过一步反应可以以80%的产率得到中间体12（图五b）。

       图六 关键中间体4的合成

       成功制备中间体12后，研究人员以其为原料，通过Tf羟基保护、Pd催化的Heck反应和NBS溴代反应得到了中间体3。中间体3是KRED MIF-20是已经商业化的温和羰基还原酶，研究人员通过筛选，发现中间体3可以在KRED MIF-20实现羰基还原，并发生环化反应，得到手性环醚4，产率82%，重结晶后ee值可高达99.85%。

       图七 MK-7145的合成

       最后，研究人员以4为反应前体，与哌嗪反应，即可以75%的产率得到目标产物MK-7145。该步骤会产生非正常位进攻环醚的副产物12，和单取代产物15。以初始原料5计算，该工艺路线总产率为25%。研究人员通过该路线，成功实现了MK-7145的50公斤规模合成，为MK-7145的临床研究和未来临床需求提供了强有力的保障，也为同类结构药物的合成工艺开发提供了范本。

       参考资料：

       1. https://go.drugbank.com/drugs/DB11968；

       2. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?recrs=&cond=&term=+MK-7145&cntry=&state=&city=&dist=；

       3. Bio- and Chemocatalysis for the Synthesis of Late Stage SAR Enabling Intermediates for ROMK Inhibitors and MK-7145 for the Treatment of Hypertension and Heart Failure，2021.