日前，兆科药业3类仿制药苯丁酸钠散的上市申请（相关受理号为CYHS1800114）进入行政审评阶段，预计不日将正式获批，用于辅助治疗氨基甲酰磷酸合成酶（CPS）、鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）或精氨基琥珀酸合成酶（AS）缺乏而致的慢性尿素循环紊乱（UCD）导致的高氨血症。

       高氨血症，也称高血氨症，是一种尿素循环代谢病，是一组以血氨增高为共同特点的新生儿期或儿童期代谢障碍。临床表现主要有氨中毒的各种症状，但因酶缺陷的程度和起病的早晚而有大的差异。发病率在1/7万～10万（活产婴儿）以下，其中以精氨酰琥珀酸尿症和高赖氨酸血症较为多见。

       尿素循环可以将机体各种代谢途径中产生的"有毒"的氨合成"无毒"的尿素，并由尿液排出。尿素循环障碍（UCD)是指尿素循环过程中所需的酶活性降低或缺乏，导致氨的代谢受阻、血氨增高而引起的疾病。与尿素循环相关的有6种酶及2种转运蛋白任何一种出现结构或功能缺陷，都会影响尿素合成，导致尿素循环障碍，引起N-乙酰谷氨酰胺合成酶缺乏症、氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ缺乏症、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、瓜氨酸血症I型、希特林蛋白缺乏症、精氨酸琥珀酸尿症、精氨酸血症、鸟氨酸-δ-转氨酶缺乏症8种疾病。

       高氨血症的治疗需结合饮食和药物，饮食上严格限制蛋白质类的摄入，治疗药物包括精氨酸、乳果糖等，其中精氨酸可以促进氨的排出，但不适用于精氨酸酶缺陷所致的高氨血症。乳果糖通过降低肠道PH来减少氨的吸收，来降低血氨水平。

       苯丁酸钠是前体药物，其活性代谢产物苯 乙 酸 盐通过与谷氨酸和氨结合生成苯乙酰谷酰胺来介导氮的排出。1996年5月，Ucyclyd Pharma公司的苯丁酸钠散被FDA批准用于治疗因氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)、鸟氨酸氨甲酰转移酶(OTC)或精氨基琥珀酸合成酶(AS)缺乏而致的慢性尿素循环紊乱导致的高氨血症，商品名为Buphenyl。

       2013年2月，Hyperion Therapeutics（2015年3月被Horizon Pharma收购）基于 Buphenyl开发的苯丁酸甘油酯（Glycerol phenylbutyrate）被FDA批准用于治疗某些先天性尿素循环障碍引起的高氨血症，商品名为Ravicti。2019年1月，Ravicti（苯丁酸甘油酯）被FDA批准扩大适用人群，用于2个月以下尿素循环障碍（UCD）的婴儿。

       值得一提的是， Ravicti在美国药品价格跟踪网站GoodRxGoodRx整理出的《2021年全球最昂贵药品TOP10名单》中排名第九。据悉，2021年1月，Ravicti的标价上涨4.8％，升至每瓶5273美元，（按标价计算）年费用高达69万美元，

       在国内，还没有任何一款苯丁酸钠产品获批上市，不过博鳌乐城维健罕见病临床医学中心已经引进Ravicti用于治疗尿素循环障碍疾病。

       据insight数据库，贝达药业、兆科药业等几家企业已经开始布局苯丁酸钠仿制药市场。其中兆科药业苯丁酸钠散的3类仿制药上市申请于2018年6月被CDE受理，随后被纳入优先审评。此次，兆科药业苯丁酸钠散的上市申请进入行政审批阶段，预计不日将正式获批，为国内尿素循环障碍所致的高氨血症患者提供新的选择。

       此外，除了苯丁酸钠，美国FDA在2010年批准recordati公司的carbaglu(carglumic )用于治疗N-乙酰谷氨酸合酶（NAGS）缺乏症引起的高氨血症。与苯丁酸钠不同，Carbaglu作为N-乙酰谷氨酸（NAG）的替代物，通过激活氨甲酰磷酸合成酶（CPS 1），改善或恢复尿素循环功能，促进氨解毒和尿素生成。今年1月份，carbaglu又被FDA批准用于治疗丙酸血症（PA）或甲基丙二酸血症（MMA）引起的急性高氨血症的儿科和成人患者。

       而且，Versantis公司的VS-01于2020年10月被FDA授予治疗尿素循环障碍的儿科罕见病资格认定。VS-01是一种基于脂质体的创新解毒疗法，可作为肝和肾衰竭期间积累的大量有毒代谢物的清除增强剂。该药起效快，可作为急诊急性高氨血症的首选药物。