今年4月15日是第八届国际庞贝日，据世界卫生组织估计，当前世界上有6000-8000种罕见病，影响多达4亿患者的生活。罕见病与每个人息息相关，只要有生命的传承，就有发生罕见病的可能。

       庞贝病（Pompe disease）是由于缺乏酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）引起的遗传性溶酶体储存障碍，GAA的水平降低或缺失导致肌肉和其他组织溶酶体中底物糖原的积累，因此又称为Ⅱ型糖原累积病，是一种罕见病。全球新生儿患病率约在1/40000左右，但不同国家或地区有所差异。目前，酶替代疗法是唯一获批疗法，但仍有未满足的临床需求。

       庞贝病的临床表现

       晚发型庞贝病（LOPD）在 1 岁后发病，临床表现常为行走无力、呼吸困难等，病人常死于呼吸衰竭。若未能及时诊治，将会导致患者的肌肉组织不可逆的损伤、身体机能衰退、残疾以及过早死亡。

       庞贝病的诊疗难点

       庞贝病是为数不多的有药可治的罕见病，已上市的注射用阿糖苷酶α是用于特异性治疗庞贝病的药物，但是，目前庞贝病的诊疗难点在于诊断延迟。

       来自《庞贝病友生存状况调研报告》内容显示，目前我国已发现的约200例庞贝病患者，84.4%的病友都遇到过误诊的经历，75%的病友要经过3家或3家以上的医院才能确诊。另有研究显示，晚发型庞贝病患者延迟确诊平均时间长达7年之久。

       因此，提高公众认知，重视识别庞贝病早期症状，有利于庞贝病患者的确诊和及时治疗。

       庞贝病的治疗

       针对庞贝病的治疗主要包括酶替代疗法、基因治疗和寡核苷酸。酶替代疗法（enzyme replacement therapy，ERT）是目前唯一获批疗法。

       Lumizyme（阿葡糖苷酶α）是赛诺菲开发的第一代ERT，已被批准用于治疗庞贝病。avaloglucosidase alfa是第二代阿葡糖苷酶α（alglucosidase alfa）ERT，被专门设计为通过对肌肉细胞上M6P受体更大的亲和力，来增强受体靶向性和酶吸收，来增强糖原清除并提高阿葡糖苷酶α的临床疗效。临床前研究中，在降低组织糖原方面，avaloglucosidase alfa表现出约阿葡糖苷酶α 5倍的功效。在庞贝氏症小鼠模型中，avaloglucosidase alfa在五分之一剂量阿葡糖苷酶α时，即表现出相似的底物降低水平。

       2020年11月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）已接受并授予赛诺菲递交的关于Avalglucosidase alfa用于作为长期酶替代疗法治疗庞贝病的生物制品许可申请（BLA）优先审评资格。预计FDA将于2021年5月18日前做出审评决定。

       此次获批是基于一项名为COMET的研究。这是一项随机、双盲、头对头III期研究，在20个国家56个中心入组了100例先前未接受过治疗的晚发型庞贝病儿童和成人患者。研究中，这些患者被随机分为两组，接受每2周一次静脉滴注20 mg/kg的avalglucosidase alfa、或20 mg/kg阿葡糖苷酶α（标准护理），持续49周。49周后，接受标准护理治疗的患者转为使用20 mg/kg的avalglucosidase alfa进行开放标签治疗。研究的主要终点是：直立姿势下预测的用力肺活量（FVC）百分比来评估呼吸肌功能的变化。

       数据显示，与标准护理药物（95%CI，-0.13/4.99）相比，接受avalglucosidase alfa治疗的患者预测的FVC百分比提高了2.4个百分点，呼吸功能的数值改善超过了研究设计的非劣效性指标（p=0.0074）。

       主要终点也测量了优越性，显示avalglucosidase alfa的优势无统计学意义（p=0.0626）。因此，根据研究方案的层次体系，没有对所有次要终点进行正式的统计学检验。

       该研究中的一个关键次要终点是用6分钟步行试验（6MWT）测量移动性。接受avalglucosidase alfa治疗的患者，比接受标准护理药物治疗的患者步行距离多出30米（95%CI:1.33-58.69）。其他次要终点评估了呼吸肌肉力量、运动功能和生活质量。

       结果显示，avalglucosidase alfa在呼吸功能和活动性方面都显示出有临床意义的改善，这是由公认的庞贝病标准预后指标所衡量的。一旦获批，它将有望成为庞贝病患者的新标准疗法。

       庞贝病虽然罕见，但已逐渐引起了人们的重视。庞贝病也是目前为数不多的有药可医的罕见病之一。希望今后庞贝病患者能够更早被确诊和治疗，在不久的将来有更多特异性治疗药物问世，给患者带来更多的希望！

       参考文献：

       1. 糖原贮积病Ⅱ型诊断及治疗专家共识，中华医学杂志，2013;93(18): 1370-73；

       2. Kishnani PS，et al.Am J Med Genet .2013, 161A:2431-2443；

       3. Hagemans ML, Winkel LP, Hop WC, et al. Neurology, 2005,64(12):2139-2141；

       4. Sanofi's investigational enzyme replacement therapy shows clinically meaningful improvement in critical manifestations of late-onset Pompe disease.