越来越多的研究开始关注抗氧化应激对于肝纤维化的作用，其中天然产物因具有良好的抗氧化作用以及较低的副作用而显示出了治疗肝纤维化的潜力。下篇我们继续来介绍抗氧化应激作用改善肝纤维化的天然产物。

       【上篇回顾】

       生物碱类化合物

       苦参碱是从苦参根中提取分离的一种生物碱，具有抗炎、免疫调节、抗病毒以及抗肝纤维化的作用。苦参碱能够显著降低肝纤维化模型大鼠血清中透明质酸水平和羟脯氨酸的含量，改善大鼠肝纤维化水平。研究发现，苦参碱能恢复非酒精性脂肪肝模型大鼠体内丙二醛的水平，降低谷胱甘肽的含量，促进Nrf2 向细胞核转移，抑制NF-κB通路的激活，从而阻止肝纤维化的发展。苦参碱联合扁桃苷灌胃给予四氯化碳诱导的肝纤维化模型大鼠后，发现其能够下调大鼠体内丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的活性，从而改善肝纤维化。

       小檗碱是一种存在于多种药用植物中的天然生物碱。研究发现，小檗碱（50 mg/kg）灌胃给予四氯化碳诱导的模型小鼠6 周后，能够降低大鼠血清中天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶活性，增强肝组织中抗氧化酶活性，从而改善肝纤维化。杏黄罂 粟 碱是一种从莲藕科植物中提取的活性化合物。

        杏黄罂 粟 碱可以降低肝纤维化大鼠血浆中天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平、肝组织中α-平滑肌表达。杏黄罂 粟 碱还能通过降低TGF-β1，金属蛋白酶组织抑制因子1 和一氧化氮合酶mRNA水平，上调金属硫蛋白基因的表达，改善肝纤维化。

        甜菜碱是从甜菜中提取的一种生物碱。甜菜碱灌胃给予四氯化碳诱导的肝纤维化模型大鼠14 周后，能够降低大鼠体内三酰甘油、α-SMA、TGF-β1 的蛋白水平以及金属蛋白酶2、金属蛋白酶组织抑制因子1 以及金属蛋白酶组织抑制因子2 的mRNA水平。另外，甜菜碱还能通过抑制肝纤维化模型大鼠中NF-κB的信号通路，减轻大鼠肝纤维化水平。

       多酚类化合物

       姜黄素是从姜黄中分离提取的一种多酚化合物。肝纤维化模型大鼠灌胃给予姜黄素后，发现其能够减少大鼠体内ROS含量，降低丙二醛、TGF-β1及肝星状细胞的活性，从而改善肝纤维化。

       白藜芦醇是从虎杖中分离的一种多酚类化合物，具有抗衰老、抗癌、抗炎以及抗氧化的作用。研究发现，白藜芦醇（10 mg/kg）灌胃给予肝纤维化模型大鼠7 d 后，能通过降低丙二醛水平以及增强肝组织中抗氧化酶的活性来改善大鼠的肝纤维化。另有研究发现，白藜芦醇注射给予甲胺诱导的肝纤维化模型大鼠后，能够显著降低损伤标志物的水平（丙二醛、超氧化物歧化酶以及膜结合酶），以改善肝纤维化。

       迷迭香酸为一种天然多酚，存在于多种植物当中，尤其是乌毛蕨科和唇形科植物。迷迭香酸灌胃给予四氯化碳诱导的肝纤维化模型大鼠后，能减少3-硝基酪氨酸和衡量脂质氧化水平的标志物硫代巴 比 妥酸反应产物（TBARS）的形成，增强超氧化物歧化酶的活性，降低大鼠体内的ROS水平，从而改善肝纤维化。

       其他化合物

       红景天苷是从红景天中提取的化合物。相关研究发现，红景天苷灌胃给予四氯化碳诱导的肝纤维化模型大鼠后，大鼠体内脂质积累减少，抗氧化酶活性增强，从而阻止肝自由基的产生，改善肝纤维化。

       大黄素是从大黄中提取的化合物，具有抗炎、抗氧化以及抗菌的活性。相关研究发现，大黄素灌胃给予肝损伤模型大鼠后，其能降低大鼠体内ROS、一氧化氮、丙二醛水平，并增加谷胱甘肽的含量，从而改善肝纤维化。此外，大黄素灌胃给予四氯化碳诱导的肝纤维化模型大鼠后，大鼠体内TGF-β1 的转运蛋白、Smad 家族mRNA和蛋白表达降低，进而降低肝内TGF-β1通路的表达，从而改善肝纤维化。

       蛇床子素是从蛇床子果实中提取的化合物，具有抗氧化、抗炎等多种活性。相关研究发现，蛇床子素（10 mg/kg）灌胃给予肝纤维化模型大鼠4周后，其能通过降低大鼠血浆中天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平，改善肝组织结构等从而改善肝纤维化。另外，蛇床子素还能降低肝纤维化相关基因（Smad家族）的表达，减弱TGF-β1 诱导的肝星状细胞的迁移而发挥抗氧化作用，改善肝纤维化。

       氧化应激能破坏核酸、蛋白质、脂类以及碳水化合物等生物大分子的结构和功能。在肝细胞中，活性氧（Reactive oxygen species，ROS）主要由线粒体中的电子传递链以及在蛋白质折叠过程中产生。在体内氧化应激反应产生后，过量的ROS会使肝产生炎症反应，进而导致肝损伤和肝功能障碍。肝损伤后，库普弗细胞、内皮细胞以及炎症细胞均会分泌转化生长因子β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1），从而激活肝星状细胞，进一步导致细胞外基质的生成从而导致肝纤维化。肝细胞和肝星状细胞具有紧密的双向调节机制，一方面，损伤的肝细胞、激活的库普弗细胞以及浸润中性粒细胞能够产生过量的ROS、炎性细胞因子和TGF-β1，从而激活肝星状细胞，导致细胞外基质和金属蛋白特异性抑制剂的过量生成；另一方面，激活的肝星状细胞会产生ROS破坏肝细胞，激活库普弗细胞；除此之外，TGF-β1 还会诱导肝星状细胞自身的表达，从而形成一个自分泌的回路，从而将肝星状细胞再次激活并导致细胞外基质的积累。肝细胞的抗氧化防御体系是由相关抗氧化酶和相关细胞因子共同构成，其中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽转移酶、血红素氧合酶和过氧化氢酶是主要参与抗氧化防御体系构建的酶。相关信号通路中的细胞因子如核转录因子κB（NF-κB）也参与到肝细胞抗氧化防御体系中。因此，这些酶以及相关激活细胞因子能增强肝细胞的抗氧化防御体系，从而增加其抗氧化应激的能力。

       近年来，氧化应激与肝纤维化的关系已成为研究热点，基于抗氧化应激作用改善肝纤维的药物也成为临床研究的关键。天然产物具有稳定的疗效和较高的安全性及耐受性。因此，基于抗氧化应激改善肝纤维化的天然产物，也逐渐被发掘和研究。天然产物主要通过增强肝组织中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活性，降低ROS的活性和丙二醛的水平，抑制NF-κB信号通路等发挥抗氧化应激作用，从而改善肝纤维化。不过，目前天然产物基于抗氧化应激作用改善肝纤维化的研究主要以动物模型为主，在后续研究应更多探索其临床应用价值，为临床使用天然产物治疗肝纤维化提供参考。

       参考资料

       [1]李桂, 董松涛, 董占军. 基于抗氧化应激作用改善肝纤维化的天然产物的研究概况[J]. 中国药房, 2019, 30(19).

       [2]肖志勇,王晓临. 纳米颗粒及天然产物治疗肝纤维化研究进展[J]. 中西医结合心血管病电子杂志, 2020, v.8(36):36-37.

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证