错失成为首个获批治疗EGFR外显子20插入突变NSCLC药物！武田Mobocertinib在国内拟纳入优先审评

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作者：Dopine 来源：CPhI制药在线

2021-05-25

表皮生长因子受体（EGFR）是肺癌靶向药发展至今最为全面的一个靶点，无论从获批靶向药数量还是医保覆盖范围都称得上靶向药之最。

武田Mobocertinib在国内拟纳入优先审评

表皮生长因子受体（EGFR）是肺癌靶向药发展至今最为全面的一个靶点，无论从获批靶向药数量还是医保覆盖范围都称得上靶向药之最。

EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18-21外显子，其中19外显子缺失突变（19del）和21外显子点突变（21L858R）是两种比较常见的突变形式，约占突变的90%，20外显子插入突变（20ins）发生率较低，占突变的4%-12%。

EGFR 20ins发生在EGFR蛋白N端的C螺旋（C-helix）和活化环（A-loop）区，异质性强，目前发现大约有60多种EGFR 20ins形式。研究发现：EGFR 20 ins肺癌患者的无进展生存期比经典EGFR敏感突变明显缩短，且对一代EGFR-TKI耐药，对二代或三代EGFR-TKI的疗效尚不清楚，NCCN、CSCO等国内外指南对EGFR 20ins均无特别推荐的治疗方案，参照非驱动基因突变NSCLC治疗方案，疗效有限，目前这类突变患者的一线治疗仍首选化疗，通常选择培美曲塞联合铂类化疗，或者化疗联合抗血管生成靶向药贝伐珠单抗。

不过近来，针对EGFR 20ins NSCLC的药物频传捷报。5月21日，强生旗下杨森制药宣布FDA加速批准其amivantamab用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，商品名为Rybrevant。5月24日，武田mobocertinib在国内传来佳讯，被CDE拟纳入优先审评范围，拟定适应症为既往接受过化疗且携带EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

amivantamab和mobocertinib是在EGFR 20ins NSCLC治疗领域进展最快的两款药物。amivantamab是强生与丹麦Genmab公司合作，基于后者DuoBody平台研发一款全人EGFR-间质表皮转化因子（MET）双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，靶向携带激活和耐药EGFR及MET突变及扩增的肿瘤，2020年3月被FDA授予治疗携带EGFR外显子20插入突变的转移性NSCLC的突破性药物资格，2020年12月向FDA递交生物制品许可申请。

而mobocertinib是一种强效的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专为选择性靶向EGFR和HER2第20号外显子插入突变而设计。值得一提的是，mobocertinib是首个能够选择性靶向EGFR 20外显子插入突变的口服药物,2019年被FDA授予治疗HER2突变或EGFR突变（包括外显子20插入突变）肺癌的孤儿药资格，2020年被FDA授予治疗EGFR第20号外显子插入突变转移性NSCLC的突破性药物资格。2021年4月，FDA受理FDA）已受理其新药申请，并授予优先审评资格，适应症为：先前接受过铂类药物治疗病情进展、经FDA批准的检测方法证实为EGFR外显子20插入突变阳性的转移性NSCLC成人患者。

疗效上，amivantamab和mobocertinib两款药物因未进行头对头研究，无法判断。不过amivantamab被FDA批准的I期临床研究CHRYSALIS最新结果显示，amivantamab具有强大的临床抗肿瘤活性和持久应答：总缓解率（ORR）为40%、中位缓解持续时间（DOR）为11个月、中位无进展生存期（PFS）为8.3个月、中位总生存期（OS）为22.8个月、临床受益率（病情≥部分缓解或病情稳定≥11周）为74%。而mobocertinib在美国递交新药申请基于的1/2期临床研究最新数据显示：在先前接受过含铂化疗、EGFR外显子20插入突变阳性、转移性NSCLC成人患者中，经过一年多（中位数：14.2个月）的随访，mobocertinib继续显示出有临床意义的治疗益处，中位总生存期（OS）为24个月，1年生存率达70%。

照目前来看，mobocertinib在美国的进度已经落后于amivantamab。而在国内，这两款药物均被CDE纳入突破性治疗品种，而此次mobocertinib又被CDE拟纳入优先审评，不知未来能否在国内市场扳回一局。

此外，目前还有多款在研针对EGFR 20号外显子插入突变NSCLC药物，如迪哲医药的DZD9008、大鹏制药/Cullinan Oncology的CLN-081（曾用名TAS6417）、韩美药品工业株式会社的波齐替尼(Poziotinib)、Black Diamond Therapeutics公司的BDTX-189。而且，已获批上市的三代EGFR-TKI靶向药物——奥希替尼对EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者也有一定的疗效。

►CLN-081是大鹏制药研发的一款小分子EGFR抑制剂，后授权给Cullinan Oncology，2021年1月再鼎医药从Cullinan Oncology获得该药在大中华区的开发、生产和商业化权益。目前该药处于针对EGFR 20外显子插入突变的复发性或晚期NSCLC的I/IIa期临床试验（NCT04036682）阶段，该研究的初步数据显显示：在入组的额22例患者中，17例患者可供评估，其余5例患者没有达到评估时间，仍在临床组内。6例部分缓解，其中2例已确认，11例疾病稳定，总有效率35%，疾病控制率100%。

►DZD9008是迪哲医药自主研发的一款针对EGFR/HER2 20号外显子插入突变设计的特异性EGFR-TKI，目前正在携带EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者中开展临床试验，截至2020年11月20日其临床试验结果显示，DZD9008在EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌患者中治疗效果显著，在推荐的2期关键研究剂量下，最佳ORR 达到41.2%，DCR（疾病控制率）达到100%。2020年12月，该药被CDE纳入突破性治疗品种名单，用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的携带EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC。

►波齐替尼（Poziotinib，HM781-36B）是一种pan-HER酪氨酸酶抑制剂，绿叶制药拥有其在中国市场的权利，Spectrum拥有中国和韩国市场之外的权利。该药治疗EGFR/HER2外显子20插入突变NSCLC的ZENITH20研究数据显示:在所有接受治疗的患者中，EGFR 20ins组(115例)的总体ORR为14.8%，中位DOR为7.4个月。在可评估的患者中ORR为18.3%，二线或三线治疗EGFR 20ins的ORR分别为15%和16%。

►BDTX-189是一种口服、不可逆小分子抑制剂，能选择性抑制HER2变构突变、EGFR外显子20插入突变、HER2外显子20插入突变以及HER2 p95突变，已被治疗携带变构性HER2突变、或EGFR、HER2外显子20插入突变成人实体瘤的快速通道资格，目前处于1/2期试验（NCT04209465）阶段。