近日，泽璟生物制药股份有限公司1类新药「甲苯磺酸多纳非尼片 」的上市申请（相关受理号为CXHS2000010 ）在NMPA的状态变更为“在审批”，预计不日将正式获批，一线治疗晚期（无法手术或转移性）肝细胞癌。

       多纳非尼是泽璟制药自主研发的一款多靶点小分子抗肿瘤药。临床前药理学研究证实，多纳非尼既可抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细 胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥多重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。

       此次多纳非尼一线治疗晚期肝细胞的上市申请是基于II/III期临床研究（试验代号ZGDH3）的结果。该研究是一项开放、随机、平行对照、多中心研究，旨在探索多纳非尼片在晚期肝细胞癌患者一线治疗中的有效性与安全性。结果显示：多纳非尼中位总生存期（mOS）显著优于索拉非尼对照治疗组，达到统计学和临床意义的显著延长，并且在3级及以上不良事件发生率、药物相关停药或减量等方面显示出更优的安全性。

       多纳非尼是晚期肝细胞癌治疗领域十二年来，全球范围内第一个在单药头对头比较的大型III期临床试验中，生存获益和安全性均优于索拉非尼的抗肿瘤新药。未来其获批，对晚期肝细胞癌患者具有重要意义。而且，据泽璟制药官网，多纳非尼还被开发用于治疗结直肠癌、甲状腺癌等其他肿瘤。

多款肝细胞癌一线疗法获批、报产

       肝细胞癌（HCC）是导致全球癌症死亡的主要原因之一，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球肝细胞癌新增人数91万，发病率排名第六，2020年死亡人数达83万，死亡率排名第三。我国是肝细胞癌高发国家，2020年肝细胞癌新发病例达41万，死亡人数达39万。而且，我国肝细胞癌与欧美国家的在多方面明显不同，具有高度的异质性，大多数与乙型肝炎病毒感染密切相关。

       肝细胞癌患者初诊时常常处于中晚期，失去外科手术机会，治疗棘手，预后恶劣，生存期短。自2007年索拉非尼被FDA批准一线治疗肝细胞癌以来，近年来随着靶向药物、免疫疗法等发展，肝细胞癌一线疗法已经迎来多款药物。

       ► 2018年8月，仑伐替尼被FDA批准一线治疗不可切除的肝细胞癌。

       ► 2020年5月，PD-L1免疫抑制剂泰圣奇®（英文名：Tecentriq®，通用名：阿替利珠单抗（Tecentriq，PD-L1抑制剂）+贝伐珠单抗（Avastin，VEGF抑制剂）被FDA批准用于治疗不可切除或转移性肝细胞癌。

       在国内，上述三款疗法均已被NMPA批准作为肝细胞癌的一线疗法。此外，多纳非尼、信迪利单抗联合贝伐珠单抗（达攸同）、阿可拉定也先后在国内递交一线治疗肝细胞癌的上市申请。其中阿可拉定是一款具有自主知识产权的天然药物1类原创药物，主要成分是淫羊藿苷元，属于多靶点的免疫调节小分子，主要通过IL-6/STAT3、IGF1/STAT3、MAPK/ERK等信号通路发挥作用，抑制肿瘤细胞增殖，降低细胞活力，诱导肿瘤细胞大量凋亡。同时，阿可拉定还具有免疫调节功能，能诱导免疫抑制细胞分化，降低免疫抑制水平。此外，恒瑞医药卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（小分子多靶点抗血管生成药）也被开发用作肝细胞癌一线疗法。