美国临床肿瘤学会年会（ASCO）被誉为国际肿瘤学“奥斯卡盛典”，今年由于疫情的影响采取虚拟会议的形式，于2021年6月4日至8日举行。每年入选Oral Abstract Session的研究都格外受到业界关注。据悉，今年中国学者共有16项研究入选Oral Abstract Session，其中5项为恒瑞医药原研抗肿瘤药，涉及鼻咽癌、食管癌、乳腺癌和其他实体瘤，恒瑞医药原研力量再次在世界舞台大放异彩。下面笔者将带大家了解一下荣登本次ASCO ORAL，恒瑞医药乳腺癌重磅药物达匹西利（CDK4/6抑制剂）的DAWNA-1三期研究。

（ASCO官网）

       DAWNA-1（NCT03927456）是一项多中心、随机、对照、双盲的三期临床研究，旨在评价达匹西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展或复发的HR阳性、HER2阴性的局部晚期或晚期转移性乳腺癌的疗效与安全性。该研究已达到其主要研究终点，结果显示达匹西利联合氟维司群较安慰剂联合氟维司群显著改善了中位PFS，且安全性可控。该研究结果支持达匹西利联合氟维司群作为既往接受内分泌治疗后疾病进展或复发的HR+/HER2-ABC的治疗新选择。

（DAWNA-1研究设计-ASCO）

       该研究按照2：1的样本量比例，随机分配至试验组（达匹西利联合氟维司群，Dalp-FULV组）和对照组（安慰剂联合氟维司群，PBO-FULV组）。达匹西利剂量为150mg，每日一次，连续口服21天，之后停药7天（3/1给药方案），28天为一个治疗周期；氟维司群剂量为500mg，肌肉注射，第一周期于第1天和第15天给药，此后每治疗周期给药一次。主要终点指标为研究者评估的PFS，每两个治疗周期进行一次疗效评价。本次ASCO会议报道来自该研究中期分析结果，至2020年11月15日数据截止时间，共收集到162（71.4%）例事件数。考虑到新型冠状病毒肺炎疫情的影响，该研究样本量由原计划288例扩大至357例，相应优效性边界为单边P=0.0080（采用Lan-DeMets α消耗函数的O'Brien-Fleming界值）。

（主要研究终点PFS-ASCO）

       研究实际共入组361例受试者，Dalp-FULV组241例，PBO-FULV组120例，中位随访时间为10.5个月。Dalp-FULV组相较PBO-FULV组显著改善了研究者评估的mPFS（15.7 vs 7.2 个月；HR，0.42 [95%CI：0.31～0.58]；P＜0.0001）；经独立评审委员会评估的PFS与研究者评估的结果一致。同时Dalp-FULV组延长了至后续化疗的时间（TFSCT，未达到vs 14.2个月，HR, 0.47 [95% CI 0.32-0.69]; P < 0.0001），对改善患者生活质量具有显著临床意义。OS数据尚不成熟。Dalp-FULV组与PBO-FULV组ORR分别为27% vs 20%(P=0.0727)，CBR分别为 61.0% vs 45.8% (P=0.0033)。

       安全性方面，Dalp-FULV组与PBO-FULV组最常见的3或4级AE发生率分别为88.3% 和11.7%，Dalp-FULV组明显高于PBO-FULV组；Dalp-FULV组最常见的3或4级AE是中性粒细胞减少症（84.2%；PBO-FULV为 0%）和白细胞减少症（62.1%；PBO-FULV为0%）。Dalp-FULV组与PBO-FULV组SAE的发生率分别为5.8% vs 6.7%，因AE而导致治疗终止的比例分别为2.5% vs 3.3%，两组基本无差别。总体而言，Dalp-FULV组安全性可控。

       达匹西利是恒瑞医药自主研发的化学药品1类新药，是一种口服、高效、选择性的小分子CDK4/6抑制剂。CDK4/6激酶与细胞周期蛋白D1（Cyclin D）位于细胞增殖信号通路的下游，CDK4/6激酶通过与细胞周期蛋白D1结合后活性被激活。CDK4/6抑制剂通过靶向CDK4/6 ATP结合位点的小分子抑制剂，能抑制CDK4/6与Cyclin D形成复合物，阻断ATP结合，从而切断上游生长信号，进而阻滞细胞从G1期进入S期，从而减少雌激素受体阳性乳腺癌细胞系的细胞增殖。

       此次ASCO大会为达匹西利三期DAWNA-1研究结果的首次披露。就在上个月（5月10日），CDE官网公布达匹西利已纳入优先审评资格；3月被纳入突破性治疗品种。相信基于DAWNA-1研究显著疗效结果，达匹西利有望成为国内企业最 先上市的CDK4/6抑制剂。除了DAWNA-1研究作为内分泌二线治疗外，达匹西利尚有一项联合来曲唑或阿那曲唑内分泌一线治疗HR+/HER2-ABC三期研究（CTR20190962）已经完成入组；同时还有一项针对早期HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗注册三期研究正在开展（CTR20210652），该研究号称国内入组数量（4350例）最大的研究。由此可见恒瑞对该产品的重视，达匹西利一旦上市也有望成为恒瑞乳腺癌领域继吡咯替尼外另一明星产品。

       目前国内已有两款CDK4/6抑制剂获批上市，包括辉瑞公司的哌柏西利（Palbociclib）和礼来公司的阿贝西利（Abemaciclib）。哌柏西利于2015年2月在美国获批上市，作为全球首 个获批上市的CDK4/6抑制剂，目前已在全球90多个国家批准用于HR+/HER2-乳腺癌的一线、二线治疗，并于2018年7月获得NMPA批准上市，目前尚未进入医保。根据辉瑞公司财报显示，哌柏西利2020年销售额达53.92亿，占据CDK4/6抑制剂大部分市场。阿贝西利于2017年9月在美国获批上市，并于2020年12月获NMPA批准上市，2020年销售额达9.13亿美元。根据不完全统计，2020年全球癌症CDK4/6抑制剂市场规模为69亿美元，预计到 2029 年将达到161亿美元，预计复合年增长率为10.4%。CDK4/6抑制剂如此巨大的市场潜力也吸引国内众多药企纷纷布局，除了恒瑞医药的达匹西利即将获批上市，尚有十余款处于研发阶段。相信随着国产CDK4/6抑制剂的上市，将会给国内乳腺癌患者带来更多的治疗选择和更高的药物可及性。

       引文

       1. https://www.asco.org

       2. http://www.cde.org.cn

       3. http://www.chinadrugtrials.org.cn