近日，uniQure公布etranacogene dezaparvovec治疗中度至重度B型血友病关键3期HOPE-B试验的阳性52周临床数据。该疗法是一种基于腺相关病毒5（AAV-5）的基因疗法，此次公布的数据，是来自B型血友病基因疗法3期研究的首批临床数据，共54例患者，是迄今为止接受单次基因治疗的B型血友病患者人数最多的一组。

       HOPE-B是一项多国、开放标签、单臂临床试验，共54例分类为中度或重度（定义为FIX活性≤正常值的2%）、需要预防性FIX替代疗法的B型血友病成人患者入组了为期6个月的前瞻性观察性导入期，在此期间，患者继续接受其当前的标准护理疗法来建立基线年出血率（ABR）。6个月导入期之后，患者接受单次静脉输注etranacogene dezaparvovec治疗，剂量为2x10E13gc/kg。对于体内已存在AAV5中和抗体（NAb）的患者没有被排除在试验之外。54例患者中有43%（23例）体内有预先存在的AAV5 NAb，在给药前NAb滴度最高超过3200。

       数据显示，采用一步法活化部分凝血活酶时间（APTT）测定，在单次输注52周后，整个研究人群FIX活性持续增加，平均FIX活性为正常值的41.5%，而在随访26周时，平均FIX活性为正常值的39.0%。在NAb滴度高至678.2的患者中，预先存在的AAV5 NAb与FIX活性之间仍然没有显著的临床相关性，预计这一滴度范围将涵盖93%以上的普通人群。

       在52周期间，单剂量etranacogene dezaparvovec将需要治疗的出血的年化率显著降低80%，从基线时前瞻性收集的3.39次降低至每年0.68次出血（p值<0.0001）。需要治疗的自发性出血的年化率也显著降低了85%，从基线时前瞻性收集的1.16次降低至每年0.18次出血（p值<0.0001）。

       在52周期间，所有患者FIX替代疗法（IU/年和输液/年）的使用下降了96%，54例患者中有52例（96%）成功停止了预防性FIX输液。如先前报告的，在2例无应答者中，一例患者由于输液反应只接受了部分剂量（少于剂量的10%），另一例患者预先存在的AAV5 NAb滴度异常高，为3212，预计这一滴度值在普通人群中占比不足1%。

       该试验中，etranacogene dezaparvovec的耐受性仍然很好，没有出现与治疗相关的严重不良事件。没有关于FIX抑制剂的报道，安全性与预先存在的NAb滴度之间没有观察到一致关系。

       uniQure还提供了etranacogene dezaparvovec的监管更新信息。该公司与合作伙伴CSL Behring最近与美国FDA进行了沟通，包括pre-BLA会议。FDA明确提出，从etranacogene dezaparvovec衍生的FIX水平达到稳定状态开始，而不是从etranacogene dezaparvovec输注开始，至少52周随访期内的患者，将成为影响关于疗效持久性的监管决定的主要证据。这一反馈是基于对统计分析计划的审查，因为没有提供或讨论任何临床数据。

       HOPE-B研究中的所有患者在输注etranacogene dezaparvovec后26周达到稳态FIX活性水平。因此，uniQure将在给药后78周（达到稳定状态后约52周）对年化出血率（ABR）进行非劣效性分析，将其作为唯一主要终点。预计所有患者将在2021年第三季度末完成78周随访，之后该公司与CSL Behring预计将在2022年第一季度提交BLA。

       参考来源：uniQure Announces Positive 52-Week Clinical Data from HOPE-B Pivotal Trial of Etranacogene Dezaparvovec Gene Therapy in Patients with Hemophilia B and Provides Regulatory Update