儿童口服给药固体制剂具有携带方便、稳定性好等优点，但对于儿童来说容易出现吞咽困难的情况。口服液体制剂由于易吞服和分剂量方便等特点，适用于各个年龄段的儿童患者，同时在使用上也备受广大医师和儿童家长的青睐。儿童口服给药液体剂型分散度大，吸收快，可以提高部分药物的生物利用度，且易于调配、服用方便，患儿用药依从性好，具有较好的开发前景和临床应用价值。虽然口服液体制剂在儿童用药领域有较大优势，但是目前可使用的儿童口服液体制剂数目依然较少。根据2013 年我国发布的《中国国家处方集-儿童版》，儿童口服药物制剂共775 种，口服液体制剂(口服溶液剂、混悬剂、糖浆剂、乳剂、滴剂和酏剂) 的药物品种只有112 种，仅占比14.4%，大多数药物还是以口服固体剂型(片剂、胶囊剂等) 为主，缺乏适合儿童使用的口服液体剂型。

       儿童口服液体制剂的研发中存在的主要技术难点有药物的溶解性问题，制剂的稳定性问题，辅料的安全性问题和儿童服用的顺应性问题。

       药物的溶解性

       大多数药物在制备成为液体制剂的过程中存在着药物水溶性较差的问题。药物水溶性差的问题不仅直接影响药物在体内的吸收及生物利用度，还会导致服用的液体体积大大增加，在一定程度上增加患儿服用药物的吞咽压力。目前大多数上市药物改善药物溶解度的方式为传统的药物增溶方法，如pH调节法，混合溶剂法，表面活性剂增溶法等。但是，由于溶剂和表面活性剂的**问题，使得传统的药物增溶方式受到限制，一些药物不能达到足够的剂量浓度。

       新型增溶技术包括药物纳米晶技术和自微乳技术。纳米晶体是一种新型的纳米递送药系统。通过介质研磨法和高压匀质，药物粒子可以在分散介质中被高度分散形成纳米级别的药物晶体。纳米级别的药物晶体具有较大的比表面积，能够有效地增加药物的饱和溶解度，大幅度提高生物利用度，在一定程度上可以降低药物剂量，从而减少不良反应的产生。自微乳给药系统是由油、表面活性剂和助表面活性剂或少量水组成的均一透明溶液。将药物溶解分散在油相介质中，口服给药后，含药的自微乳体系在胃肠蠕动下遇体液自发分散形成O/W 型微乳。该技术不仅可以有效增加药物的溶解度及生物利用度，而且单一油相体系能够有效地增加液体制剂的稳定性。如2007 年，Pfizer 制药公司开发了Anadin LiquiFast®布洛芬液体胶囊。该胶囊中装载了含有布洛芬的自微乳制剂，其处方成分中均为FDA批准较为安全的药用辅料，以中链三甘油酯(medium chain triglyceride，MCT) 作为油相、卵磷脂和硬脂酸甘油酯作为表面活性剂、PEG600 作为助表面活性剂及棕榈酸抗坏血酸酯作为抗氧化剂。

       制剂的稳定性

       液体制剂通常存在着一定的不稳定性，主要受物理、化学及微生物三方面影响，这些因素在一定程度上会导致药物的变质、失效，从而降低疗效甚至危害机体。物理不稳定性通常发生于混悬剂中，由于混悬剂属于热力学不稳定系统，常会发生主药成分的沉降，从而使得药物失效或由于局部药物浓度过高而引起中毒反应。化学不稳定性常发生于一些化学性质不稳定的药物水溶液中，通过发生氧化和水解等反应从而出现药物含量和药效降低的问题。微生物不稳定性常发生于多剂量包装的儿童用口服液体制剂，特别是糖浆剂，由于其中通常含有糖成分，很容易引起微生物的生长和繁殖。受到微生物污染的制剂不仅药效会受到影响，而且微生物代谢产生的细菌毒素还会危害儿童的健康。

       针对口服液体制剂的物理、化学不稳定问题，目前大多数药物均采用制备临配型液体制剂进行处理。抗生素类药物为儿童常用药，但是这类药物如阿莫西林、头孢氨苄和阿奇霉素等由于结构中的β-内酰胺环的化学不稳定性，在水溶液中极易发生水解反应而降解，因此市售口服抗生素类药物通常设计成了干混悬剂或干糖浆剂，方便储存运输。虽然液体制剂固体化的方式能够有效增加液体制剂的化学稳定性，但是临配制剂的使用在一定程度上给家长、医师增加许多负担。为了使得儿童用药更加便捷，一些性质不稳定的药物制剂会采用液态多元醇作为溶媒，制备成非水液体制剂。

       辅料的安全性

       辅料作为药物制剂的重要成分，在药物制剂中发挥着重要的作用。在儿童用口服液体制剂中，为了使得药物更好溶解于水中、具有更好的稳定性及口味，往往会加入一些增溶剂、防腐剂、矫味剂和色素等辅料，而这些辅料可能在儿童频繁用药过程中通过富集效应而产生不良反应，因此需要慎重选择。儿童用口服液体制剂通常含有糖分，易引起微生物的污染，通常会加入一些防腐剂抑制微生物的生长，但是防腐剂的使用又会引起潜在的安全性问题。因此，需要寻找一些安全性的防腐成分来取代传统的防腐剂，如一些天然防腐物质包括植物精油、多肽等。

       儿童口服液体制剂用药顺应性

       在儿童常用药中，许多药物口服使用时常有较严重的苦味。口服液体制剂的苦味问题严重制约了患儿服药的顺应性，在一定程度上影响治疗进程。另外，液体药物制剂的给药体积和给药频次对儿童服药的顺应性也有很大影响。大体积给药可能引起儿童用药摄入药物剂量不完全，导致药效降低，同时也可能造成新生儿的肾代谢障碍问题，高频次给药会给儿童、家长和医师带来不便。为了改善儿童口服液体制剂用药顺应性，常使用的技术手段有矫味技术、颗粒包衣技术、离子交换树脂技术和口服微粒缓释技术。

       儿童用口服液体制剂研发中常常加入一些矫味剂来改善药物的口感，常用的矫味剂种类包括甜味剂类(蔗糖、果糖等)、芳香剂类(橘子香精、草莓香精等)、酸味剂类(柠檬酸与柠檬酸钠等) 和胶浆剂类(羧甲基纤维素钠等)。在药物研发过程中，通常使用多种矫味剂对制剂进行矫味。颗粒剂是将原料药和适宜的辅料混合制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，是儿童常用的一种口服固体剂型，可直接吞服，也可冲入水中饮服。某些抗生素遇水不稳定，可制成颗粒剂，临用前加水溶解或混悬均匀后服用，如阿莫西林颗粒剂、头孢氨苄颗粒剂。通过将药物颗粒进行包衣的方式可以制备液体缓控释制剂。如市售埃索美拉唑镁缓释干混悬剂NEXIUM®采用肠溶性甲基丙烯酸树脂材料对药物颗粒包衣，市售二甲双胍缓释干混悬剂RIOMET ER 采用乙基纤维素对盐酸二甲双胍药物颗粒进行包衣，这些包衣的药物颗粒可加入木糖醇、黄原胶和微晶纤维素等辅料进一步混合制备干混悬剂。

       离子交换树脂是一类水不溶性的、带有交换离子活性基团的网状高分子化合物。离子型药物可以与离子交换树脂通过静电吸附作用形成药物-树脂复合物。由于药物-树脂复合物在唾液环境的pH (6～7) 环境中比较稳定，且在口腔中停留时间很短，药物几乎不会从树脂上解吸附，因此在口腔中不会感受到药物的苦味。一些药物如雷尼替丁、克林霉素等采用这种方法进行掩味。在口服液体制剂领域中，离子交换树脂不仅可以用来对含有不良味道的药物进行掩味，还是制备液体缓释制剂的重要辅料。缓释制剂开发中具有很好的应用潜力，其主要包括微球制剂和微囊制剂两种。微球是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微粒分散体系，微囊是固态或液态药物被高分子囊材包裹而成的药库型微型胶囊。微球和微囊制剂都可以用来制备口服液体缓释制剂。

       口服液体制剂作为一种儿童适宜剂型，是儿童药物制剂的一个重要发展方向。但从目前的临床使用情况来看，我国口服液体制剂品种比较匮乏，甚至一些临床需求较高的儿童常用药都没有合适的口服液体制剂，其中的技术难点如药物溶解度、稳定性、安全性和顺应性问题在一定程度上制约了一些药物品种的口服液体制剂的研发。不过，近年来，儿童用药的问题已经得到了国家层面的高度重视，先后出台了若干政策文件，以鼓励和加速儿童药物的研发、审批过程。因此，药物研发工作者需要抓住当下我国儿童药发展的黄金机遇，依托新策略、新技术，突破技术壁垒，开发出儿童适用且安全有效的口服液体药物制剂。

       参考资料

       [1]陈鑫,卢安,王向宇,王晓玲,郑爱萍,王坚成.儿童口服液体药物制剂的技术难点及研发策略分析[J].药学学报,2021,56(01):130-137.

       [2]孟月,张自强,何淑旺,姚静.儿童口服给药液体剂型研究进展[J].中国药科大学学报,2021,52(01):113-121.

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证