内分泌治疗（ET）是ER+（雌激素受体阳性）/HER2-（HER2阴性）乳腺癌患者的主要治疗方案。ER+/HER2-早期患者接受一线治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α（ESR1）突变。而无论ESR1突变状态如何，接受选择性雌激素受体降解剂（SERD）的患者都能获益。氟维司群是目前唯一上市的一款SERD，但随着专利的过期，正大天晴的第一个氟维司群仿制药—晴可依以及可以口服的新一代SERD艾拉司群等都争先进入市场和临床研究，将为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者提供更多的选择。

       近日，赛诺菲的SAR439859和礼来的LY3484356相继公布近期临床试验结果，为SERD赛道注入了新的活力。

       首先来了解下什么是SERD？

       SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。

       赛诺菲SAR439859 （Amcenestrant）

       SAR439859是赛诺菲开发的一款在研口服SERD。该药可通过与乳腺癌细胞中的雌激素受体结合，引发其降解。

       在ER+/HER2- 晚期乳腺癌预处理患者的AMEERA-1期研究显示，每天一次（QD）150-600mg SAR439859显示平均ER占用率为94%，血浆浓度＞100 ng/mL 和良好的安全性。

       目前正在进行一项前瞻性、随机、双盲的Ⅲ期研究AMEERA-5，用于比较SAR439859+哌柏西利与来曲唑+哌柏西利对晚期、局部复发或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性。该研究包括男性、绝经前/围绝经期（使用戈舍瑞林）和绝经后女性。排除在使用以下任何药物的（新）辅助内分泌治疗期间或 12 个月内出现进展的患者：AI（芳香化酶抑制剂）、选择性雌激素受体调节剂、CDK4/6i。 

       礼来LY3484356

       LY3484356是礼来开发的一款在研口服SERD，具有纯拮抗特性，可持续抑制ER依赖性基因转录和细胞生长。在进入临床前，LY3484356已显示出良好的疗效和药代动力学(PK)特性，包括ESR1突变体的抗肿瘤活性。近日一项正在进行的用于雌激素受体阳性晚期乳腺癌和子宫内膜样癌患者的首次人体Ia/b期试验公布了结果。

       截止至2020年11月9日，入组了28例患者(乳腺癌n=24，子宫内膜癌n=4)，剂量为200-1200mgQD。平均年龄为59岁（年龄范围为35-80岁）。乳腺癌患者先前至少接受过≥2线治疗方案，包括内分泌药物氟维司群（46%）、CDK4/6抑制剂（83%）和化疗（33%）。在所有评估剂量中观察到LY3484356暴露的剂量比例增加，t1/2为25-30小时。在起始剂量水平（每天一次200毫克）下，未结合LY3484356的暴露量超过了使用氟维司群的暴露量。在16例可评估的患者中，11例(8例乳腺癌，3例子宫内膜癌)患者达到疾病稳定（SD），5例患者疾病进展（PD）。血浆ctDNA分析表明，突变等位基因频率降低，包括9/12的ESR1突变。

       治疗突发性不良事件(TEAEs)主要为1-2级，包括恶心（32%）、疲劳（25%）和腹泻（18%）。唯一与治疗相关的3级AE是腹泻（n=1）。尽管加强了中心心电图监测，但未观察到心动过缓和QTc延长的TEAE。总之，LY3484356QD给药的安全性和PK性能良好，对接受过N线治疗后的患者具有初步疗效。 

口服SERD赛道玩家

（来源：ClinicalTrials.gov，Frost & Sullivan）

       目前全球SERD靶向药市场规模主要为氟维司群的销售规模，从2015年的7亿美元增长到2019年的9亿美元，期间复合年增长率为6.1%。考虑到未来口服SERD靶向药逐渐上市，并可能会展现出更好的临床疗效和患者依从性，预期未来全球SERD靶向药市场规模会持续扩大，预计在2024年达到18亿美元，并在2030年达到66亿美元。

       参考来源：

       1.Bardia, 2019;data on file；

       2.https://www.sanofi.com/en/science-and-innovation/clinical-trials-and-results/phases；

       3.https://www.astrazeneca.com/r-d.html.