几天前，Immutep公司宣布完成6000万澳元（约4500万美元）的融资。融资获得的资金将用于扩展该公司基于淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）的创新在研疗法的临床开发项目。

       Immutep公司的主打在研疗法eftilagimod alpha（efti）是一种可溶性LAG-3融合蛋白。它与默沙东（MSD）公司的重磅PD-1抑制剂Keytruda联用，一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，达到47%的总缓解率（ORR）。

       公司计划利用融资获得的资金拓展临床开发项目主要包括：启动新的注册性III期临床试验；评估efti治疗转移性乳腺癌患者的效果；启动新的II期临床试验，检验由efti和抗PD-1疗法以及化疗构成的三重组合疗法的效果（预计适应症为NSCLC）；开始对efti商业化生产的评估和验证等。

       LAG-3是一种在效应T细胞和调节性T细胞（Tregs）表面表达的免疫检查点蛋白，它能够调控T淋巴细胞和抗原呈递细胞（APCs）的信号通路，在适应性免疫反应中起到重要作用。研究表明，抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞**活性，降低调节T细胞抑制免疫反应的功能，从而增强对肿瘤的杀伤效果。LAG-3已成为癌症免疫疗法领域的热门靶点之一，被誉为继PD-1之后新一代肿瘤免疫治疗靶点，具有巨大的应用前景。目前国内很多公司在此靶点赛道上都有布局。

LAG-3膜蛋白和LAG-3分泌蛋白（图片来源：Nature Reviews）

抗LAG-3单克隆抗体

       信达生物——IBI110

       IBI110是信达生物自主研发的一款抗LAG-3单克隆抗体，在刚刚结束的2021ASCO大会上以壁报形式公布了IBI110的Ia/Ib期临床研究结果。

       截至2021年2月9日，本研究共入组40例标准治疗失败的晚期实体瘤患者。Ia期IBI110共设7个剂量组（0.01mg/kg~20mg/kg），入组22例受试者，所有预设爬坡剂量均已完成，未发生剂量限制性**，也未发生导致试验药物停药或者导致死亡的不良事件。疗效方面，一名接受过多线系统性治疗后进展的晚期卵巢癌患者在接受IBI110单药治疗后获得部分缓解，并且持续单药治疗超过6个月。在Ib期联合信迪利单抗剂量爬坡阶段，IBI110共设5个剂量组（0.3mg/kg~5mg/kg），入组18例受试者，所有预设爬坡剂量均已完成，未发生剂量限制性**，无导致试验药物停药或导致死亡的不良事件。截至2021年4月26日，3例受试者达到部分缓解，初步客观有效率为16.7%，体现了IBI110与信迪利单抗联合使用的协同抗肿瘤效果。

       维立志博——LBL-007

       LBL-007是一种由维立志博自主研发的IgG4亚型全人源单克隆抗体。通过结合人LAG-3蛋白，进一步阻断LAG-3蛋白与其配体的结合，从而解除LAG-3对T细胞的抑制作用，使T细胞恢复免疫功能，起到对肿瘤生长的抑制作用。

       在一项I期临床研究中，共纳入18例患者，均没有出现剂量限制性**病例，耐受性和安全性较好，其中15例受试者达到疗效评估，疾病稳定（SD）(9/15)，部分缓解（PR）(1/15,食管癌)，疾病控制率(DCR)达66.7%。

       此外，LBL-007与特瑞普利单抗的联合治疗也进入临床Ib/II期。

       时迈药业——DNV3

       DNV3是时迈药业通过其具有自主知识产权的超大型全人源IGM抗体文库及抗体药物研发平台而开发的抗LAG-3单抗。临床前药效学研究显示，DNV3可精准调控包括T、 B、NK及DC等多类免疫细胞的功能，单用具有显著抗肿瘤药效。同时，DNV3与化疗、小分子靶向药及PD-1类免疫检查点抑制剂药物联用可进一步协同提高抗肿瘤药效，如联合紫杉醇作为一线药物治疗转移性乳腺癌；联合以EGFR为靶点的靶向药物治疗胃癌、结直肠癌及肺癌等。

抗LAG-3双特异性抗体

       信达生物——IBI323

       IBI323是信达生物研发的靶向LAG-3和PD-L1的双特异性抗体，有效解除PD-1和LAG-3信号的抑制作用，促进T细胞活化；IBI323还能拉近表达PD-L1的细胞和表达LAG-3的细胞。在小鼠模型中，IBI323显示出了较强的抗肿瘤效果，且剂量依赖性的抑制肿瘤生长。在PD-L1耐药肿瘤模型中抑制肿瘤生长效果优于联合用药。IBI323正在国内开展临床试验，并即将在美国申报临床试验。

       再鼎医药——MGD013

       MGD013是MacroGenics公司开发的一款能够同时与PD-1和LAG-3相结合的双特异性抗体。2018年11月，再鼎医药与MacroGenics公司达成合作，获得了MGD013在大中华区的独家开发及商业化授权。

       MGD013在血清中的半衰期很长，可同时阻断PD-1和LAG-3这两个免疫检查点分子的免疫抑制，具有治疗多种实体瘤和恶性血液癌症的潜力。在中国，MGD013正在开展多项临床试验，涉及适应症涵盖晚期肝癌、晚期胃癌、初治HER2阳性的转移性或局部晚期胃癌或胃食管结合部癌、以及不能切除或转移性肿瘤、复发性或转移性黑色素瘤等。

       岸迈生物——EMB-02

       EMB-02是基于岸迈生物专有的FIT-Ig（Fabs-In-Tandem免疫球蛋白）技术产生的一款双特异性抗体，可用于协同阻断PD-1和LAG-3两个免疫检查点的抑制功能，从而激活T细胞，增强抗肿瘤免疫。

       该药物在对PD-1抗体单药治疗耐药的临床前模型中显示出了显著的抗肿瘤活性。研究显示：在给药治疗后，EMB-02给药组有一半的肿瘤出现完全消退，而PD-1单抗在此模型中无明显的抗肿瘤作用。

       时迈药业——SMET12

       SMET12是一款可同时靶向CD3和EGFR的双抗药物，是时迈药业依据其自主研发的HbiBody/proBibody双抗平台及超大容量全人源IgM抗体文库开发的first in class产品。

       SMET12一端靶向肿瘤细胞高表达的EGFR，另一端靶向免疫T细胞表面的CD3抗原，可将T细胞集中至肿瘤细胞处，并激活T细胞对肿瘤细胞进行免疫杀伤，从而抑制肿瘤细胞生长，有望实现双抗药物对实体瘤的有效治疗。

       临床前研究显示，经SMET12治疗后，体内抑瘤率达90%以上，且耐受性良好，细胞因子风暴风险低，预期临床应用安全可靠。

       事实上，肿瘤免疫治疗作为临床治疗的热门领域，TIM-3、LAG-3、IL-2、IL-15、TIGIT、TLR9、CD47、CD39、CD40等一系列新靶点持续刷新着传统科学认知。近年来，LAG-3靶点已经成为学术界研究的热点，众多研究团队都在努力探究LAG-3的作用机制。除了基础研究不断深入，临床转化也是如火如荼。

       肿瘤免疫领域到2019年约有140亿美元的市场，到2024年可能将增至340亿美元，其中免疫检查点抑制剂药物将占据大部分市场份额。LAG-3作为最有希望的候选靶点，从2013年的只有一个与LAG3有关的临床试验，到2018年的30项临床试验，现在全球已有6700名患者在对LAG3产品进行评估。 近几个月来，LAG-3产品的开发格局变得愈加“拥挤”。

       不同靶点各有特色，我们相信LAG-3免疫检查点抑制剂在不久的将来，也能如 PD-1/PD-L1 一样绽放光彩，造福更多患者。

       参考来源：

       1.Immutep secures commitments for A$60 million through a two-tranche institutional placement to expand its clinical development and manufacturing program into late-stage settings. Retrieved June 21, 2021, from https://www.immutep.com/files/content/investor/press-release/2021/Immutep%20secures%20commitments%20for%20A$60%20million%20in%20a%20Placement_21Jun2021.pdf.

       2.Bristol Myers Squibb Announces RELATIVITY-047, a TrialEvaluating Anti-LAG-3 Antibody Relatlimab and Opdivo (nivolumab) in Patientswith Previously Untreated Metastatic or Unresectable Melanoma, Meets PrimaryEndpoint of Progression-Free Survival. Retrieved March 25, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210325005311/en；

       3.Retrieved March 25, 2021, from http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html；

       4.PD-L1/LAG-3 bispecific antibody enhances tumor-specific immunity.

       5.各公司官网平台。