艾滋病，全称“获得性免疫缺陷综合征”（AcquiredImmuno deficiency Syndrome，AIDS），是由人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）感染引起的高病死率恶性传染病。自1985年我国发现首例艾滋病患者以来，发病率一直未能得到有效控制，抗艾形势十分严峻。

       早期抗艾滋病药研究主要集中在三个关键酶，即逆转录酶、蛋白酶和整合酶，HIV生命周期的特异性酶及作用位点均可以作为药物作用靶点。后期研究发展至病毒侵入过程中涉及的受体位点和因子，如趋化因子CCR5/CXCR4、gp41和TAT蛋白等。HIV药物研发目前进展迅速，近期新进展不断，在7月21日当天更是有两大突破公布，一起来看下。

       国产双靶点创新药阿兹夫定片上市

       7月21日，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准河南真实生物科技有限公司申报的1类创新药阿兹夫定片上市。该药用于与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。

       阿兹夫定（Azvudine，简称FNC）是新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白Vif抑制剂，也是首 个上述双靶点抗HIV药物。能够选择性进入HIV靶细胞外周血单核细胞中的CD4细胞或CD14细胞，发挥抑制病毒复制功能。该品种上市为HIV感染者提供了新的治疗选择。

       FNC曾获得国家“重大新药创制”科技重大专项立项支持。2013年4月获得I期临床批件，2019年完成多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照、剂量探索Ⅱ期临床试验。临床研究结果显示，FNC口服剂量小（仅为阳性对照药物拉米夫定用量的百分之一），疗效显著。并且单次用药4天后仍能够100%抑制 HIV-1的复制。其低剂量、多靶点、长效口服的优势，有望成为未来暴露前HIV-1预防药物的首选。

       国产品种中，已获批上市的药物还有前沿生物的艾博卫泰和艾迪药业的艾诺韦林，阿兹夫定此次上市后，成为了国产第 3 款 HIV 创新药。

       艾博韦泰是一种全新长效HIV-1融合抑制剂，可与其他抗逆转录病毒 药物联合使用，治疗经抗病毒 药物治疗仍有病毒复制的HIV感染患者，一周只需注射一次，于2018年6月获CFDA批准上市，是全球第 一个长效HIV融合抑制剂、中国第 一个原创抗艾新药。前沿生物拥有全部知识产权。艾诺韦林是全新结构的非核苷类逆转录酶抑制剂，是艾迪药业首 个抗艾滋病 1 类新药，被列入国家十三五重大新药创制科技重大专项。

       暴露前预防疗法——islatravir，II期结果积极

       除了治疗药物外，在HIV预防方面也有新的进展。同样是在7月21日，默沙东（MSD）公司宣布，其创新核苷类逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）islatravir，作为暴露前预防疗法（PrEP），在IIa期临床试验中获得积极结果。

       PrEP是降低HIV感染的重要手段，在未感染之前服用抗病毒 药物，能够有效降低高危人群感染HIV的风险。目前虽然已经有口服PrEP疗法获得FDA的批准上市，但是它需要每日服用，如果因为某些原因中断用药，可能导致HIV感染风险的增加。因此，长效PrEP疗法是多家公司的开发方向。

       Islatravir是默沙东在研的一款新型口服NRTTi，临床前研究表明它能够通过多种机制抑制HIV逆转录酶的功能，它的作用机制有别于目前获批的抗HIV疗法和传统的核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）。目前，默沙东已经开展多项临床试验，检验它联合其他抗逆转录病毒 药物治疗HIV感染，以及作为单药疗法对HIV感染进行暴露前预防性用药。

       在正在进行的IIa期随机、双盲、平行分配、安慰剂对照、多中心试验中，242例具有低风险被HIV感染的参与者按2:2:1被随机分为三组，每月一次口服治疗：islatravir 60mg、islatravir 120mg、安慰剂。受试者在24周的盲法治疗期内每月接受一次islatravir或安慰剂治疗，然后是12周的盲法治疗期（申办者在此阶段后揭盲，以便进行中期安全性评估），并在islatravir组中进行32周的非盲法随访，以表征最终消除期的特征。分析安全性、耐受性和PK结果指标。

       试验结果显示，islatravir表现出良好的安全性，只有少于1%（n=2）的参与者因为不良事件（AE）退出试验。揭盲的安全性数据显示，大部分AE为轻度，islatravir 60毫克剂量组、120毫克剂量组和安慰剂组最常见的AE为头疼（10.3%，9.3%，4.2%）、腹泻（5.2%，5.2%，8.3%）和恶心（5.2%，7.2%，4.2%）。服用islatravir的受试者中未发现严重药物相关不良事件。

       外周血单个核细胞（PBMC）中三磷酸islatravir（islatravir的活性形式）浓度的中期PK分析表明，60 mg或120mg每月剂量后的谷浓度（剂量之间的最低水平）仍高于预先指定的预防HIV的PK阈值0.05 pmol/10的6次方PBMC。islatravir PK在2种研究剂量下均表现出近似线性剂量比例关系。从一组研究受试者（n=54）中获得的粘膜组织（直肠、宫颈和/或阴道）的初步PK分析表明，islatravir在取样组织中迅速持续分布。

       表明用药期间islatravir在外周血单核细胞中的最低浓度仍然高于预设能够维持疗效的阈值。而且在接受最后一剂islatravir治疗8周后仍然得到维持。

       随着HIV致病机制的揭示，全球新的抗艾药物在不断涌现，这将给HIV感染治疗控制方案带来全面革新。

       参考资料：

       1.Merck Advances Phase 3 Trial to Evaluate Investigational Islatravir as Once-Monthly Oral PrEP for Women at High Risk for Acquiring HIV-1；

       2.Merck Presents Interim Findings from Phase 2a Clinical Trial Evaluating Investigational Once-Monthly Oral Islatravir for the Prevention of HIV-1 Infection at HIVR4P 2021；

       3.Retrieved July 21，2021, from https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20210721142223181.html;

       4.Retrieved March 02，2020, from https://www.htu.edu.cn/2020/0302/c8954a163090/pagem.htm；

       5.Merck Presents New Data from Ongoing Phase 2a Clinical Trial Evaluating the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Investigational, Once-Monthly, Oral Islatravir for HIV-1 Prevention at IAS 2021. Retrieved July 20, 2021, from https://www.merck.com/news/merck-presents-new-data-from-ongoing-phase-2a-clinical-trial-evaluating-the-safety-tolerability-and-pharmacokinetics-of-investigational-once-monthly-oral-islatravir-for-hiv-1-prevention-at-ias-2021/.