头颈鳞癌（HNSCC）是全球第六大常见癌症，包括口腔、鼻腔、咽部和喉部位的癌症。其中，90%以上为HNSCC。根据国际癌症研究机构最新数据显示，2020年中国新增头颈癌患者达到了14.2万，死亡人数将近7.5万，呈持续增长的趋势。

       近年来免疫检查点抑制剂(ICBs)因其突破性的疗效在恶性肿瘤治疗领域快速崛起，迅速覆盖了多瘤种一线治疗方案，目前帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武利尤单抗（Nivolumab）已经获批用于复发/转移性HNSCC（R/M HNSCC）的一线/二线治疗。然而双免治疗在R/M HNSCC的一线治疗中却频频失败。

       度伐利尤单抗+替西木单抗一线治疗R/M HNSCC III期临床失败

       今年2月5日，一项名为KESTREL的III期临床试验结果公布，该试验在先前没有接受过治疗的R/M HNSCC患者中开展，与标准治疗EXTREME治疗方案（西妥昔单抗+顺铂/卡铂+氟尿嘧啶）相比，检查点抑制剂度伐利尤单抗（Durvalumab）未达到提高总生存率的主要终点。同时，度伐利尤单抗联合替西木单抗（tremelimumab）对所有患者也均无总生存期（OS）益处，未能达到次要终点。

       纳武利尤单抗+伊匹木单抗一线治疗R/M HNSCC III期临床失败

       7月16日，CheckMate-651研究结果公布，这是一项随机多中心III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗（Ipilimumab）这种双免疫检查点抑制剂联合疗法相比西妥昔单抗联合顺铂/卡铂和氟尿嘧啶治疗方案在R/M HNSCC患者中一线治疗的安全性和有效性。

       结果显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗并未显著提高HNSCC患者的OS，且未达到试验的主要OS终点。

       双免组合相继折戟HNSCC，新型免疫检查点抑制剂带来一线治疗希望

       Eftilagimod alpha（又名IMP321）是一款新型可溶性淋巴细胞激活基因3（LAG-3）蛋白，LAG3是一种免疫检查点受体蛋白，能够调控T淋巴细胞和抗原呈现细胞（APCs）的信号通路。临床前研究显示，阻断LAG-3可以促进T细胞增殖，增强其免疫功能。目前Eftilagimod alpha已被FDA授予快速通道称号，一线治疗R/M HNSCC患者。

       这一授予是基于TACTI-002 III期临床试验的积极结果。该试验共入组88例患者，包括非小细胞肺癌患者。其中，HNSCC队列有28例患者，其中18例患者的疗效和安全性可评估。

       中位随访时间9.5个月，Eftilagimod alpha联合帕博利珠单抗治疗组患者的客观缓解率（ORR）为38.9%。其中，疾病控制率（DCR）为50%，约11%的患者治疗后完全缓解。

       HNSCC队列组的中位无进展生存期（PFS）为4.26个月，9个月和12个月的OS率分别为67%和60%。数据截止时，有7例HNSCC患者仍在接受治疗。

       结果表明，即使在PD-L1表达较低且通常对治疗没有反应的患者中，Eftilagimod alpha对头颈部鳞状细胞癌患者产生深刻而持久的反应。

       综上，虽然双免治疗在HNSCC治疗领域进展坎坷，但是作为替代化疗的重要潜在选择，随着循证医学证据和临床经验的不断积累以及免疫新药的出现，双免治疗必将成为头颈部肿瘤今后新的治疗模式。

       参考来源：

       1.Lucas V. dos Santos, et al.OvercomingResistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Head and Neck Squamous Cell Carcinomas.Front Oncol. 2021; 11:596290.

       2.Bristol Myers Squibb provides update on CheckMate -651 trial evaluating Opdivo (nivolumab) plus Yervoy (ipilimumab) versus EXTREME regimen as first-line treatment for squamous cell carcinoma of the head and neck. News release. Bristol Myers Squibb. July 16, 2021. Accessed July 16, 2021. https://bit.ly/3krzocg.

       3.https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-fast-track-designation-to-1l-eftilagimod-alpha-for-recurrent-or-metastatic-hnscc.