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单抗、双抗、CAR-T、ADC群雄逐鹿 Claudin18.2靶点风起云涌

https://www.cphi.cn   2021-08-09 20:43 来源:药渡 作者:小时光

7月30日,荣昌生物制药(烟台)股份有限公司宣布,已收到澳洲人类研究伦理委员会就抗体偶联药物(ADC)RC118Ⅰ期临床试验签发的伦理许可,将在澳洲开展针对Claudin18.2表达阳性患者的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤的Ⅰ期临床试验。

       # 新闻回顾 #

       7月30日,荣昌生物制药(烟台)股份有限公司宣布,已收到澳洲人类研究伦理委员会就抗体偶联药物(ADC)RC118Ⅰ期临床试验签发的伦理许可,将在澳洲开展针对Claudin18.2表达阳性患者的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤的Ⅰ期临床试验。这是荣昌生物旗下药品首次获批在澳洲开展临床试验。

       此次在澳洲获批临床的RC118,是荣昌生物继RC48、RC88、RC108之后开发的第4款ADC产品,也是国内申报临床的第3款Claudin18.2 ADC。

       Claudins是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白。Claudin-18 是Claudin蛋白家族中的重要成员,是肺和胃上皮细胞紧密连接的一个主要成分,主要有两个异构体:Claudin18.1和Claudin18.2,其中Claudin18.1主要在肺部表达,Claudin18.2主要在胃上皮细胞中表达,并在原发性恶性肿瘤中高度表达,如胃癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌。

       目前,Claudin18.2已成为不少制药公司关注的热门靶点之一。全球范围内靶向Claudin18.2靶点的技术路线几乎囊括了所有主流方向:单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T以及ADC,下面具体介绍。

       单抗

       所有在研项目中,安斯泰来制药开发的Zolbetuximab是进展最快的单克隆抗体,也是全球第一个针对Claudin 18.2靶点的单抗。

       在2019年公布的一项Ⅱ期临床结果显示,Zolbetuximab联合化疗一线治疗Claudin 18.2阳性晚期胃/胃食管交界腺癌的II期临床达到主要研究终点,特别针对Claudin 18.2高表达组,中位无进展生存期(mPFS)较对照组组延长了3个月,OS延长7个月。

       根据患者肿瘤体积的变化可以看出,病灶中存在Claudin 18.2靶点的癌细胞比例≥70%的患者,对于Zolbetuximab有着更加显著的反应,肿瘤体积的缩小程度以及疾病控制率(DCR)显著高于Claudin 18.2靶点比例<70%的患者。同时,Zolbetuximab治疗晚期胃癌或胃食管交界处癌或食道腺癌患者,临床获益率达到23%。

       目前,Zolbetuximab有关胃及胃食管结合部癌的试验已经推进到III期,胰 腺癌适应症推进到临床II期。

       CAR-T

       国内布局Claudin 18.2 CAR-T疗法的企业包括科济药业和传奇生物。CT041是科济生物自主研发的一款人源化Claudin 18.2 CAR-T产品,拟开发用于治疗Claudin 18.2表达阳性、既往经系统治疗后出现进展或复发的晚期胃腺癌/食管胃结合部腺癌、胰 腺癌等适应症。2020年5月,CT041在美国获批临床;2020年8月,该产品首次在中国获批临床,针对的适应症为Claudin18.2阳性实体瘤。CT041已被中国国家药品监督管理局(NMPA)和美国FDA批准进入临床试验,在北京大学肿瘤医院、梅奥诊所等多家著名临床机构进行开放标签、多中心、Ib期临床试验,以评估其治疗晚期胃癌、食管胃结合部腺癌或胰 腺癌的安全性和有效性。

       双抗

       鉴于单抗赛道的竞争激烈,一部分企业开始布局Claudin18.2双抗赛道。SPX-301是Sparx Therapeutics 公司开发的一款同时靶向Claudin18.2和PD-L1的双特异抗体药物,采用Sparx Therapeutics 公司具有自主知识产权的SMARTOPTM模式构建。

       去年6月,Sparx Therapeutics 公司在 2020 AACR年会上首次公布了SPX-301的临床前结果:SPX-301与单抗药物有类似的PK特征,能有效抑制稳定表达 Claudin 18.2的MC38肿瘤生长,且免疫原性较低,安全性较好,目前该公司已经启动 SPX-301 的中试和安全性评价。

       另外,安进/百济神州共同研发的 Claudin 18.2/CD3 双抗 AMG910 在去年7月,获得 NMPA 的 IND 批复,AMG910 在国外正在开展 70 例 Claudin 18.2 阳性胃癌患者的 I 期临床试验。

       ADC

       ADC药物(抗体耦联药物)是近年来肿瘤领域最受关注的热点研究方向。ADC以单克隆抗体作为化疗的载体,将化疗药物精准释放到肿瘤细胞内部,发挥强效杀伤作用,这种靶向性的化疗,既能使疗效明显提高,又能降低化疗药物给全身正常组织或系统带来的毒副作用,实现1+1>2的抗肿瘤效应。

       康诺亚和乐普生物联合开发的CMG901是全球首 个进入临床开发阶段的靶向Claudin18.2的ADC药物。

       CMG901可通过多种机理杀伤肿瘤细胞,一方面,CMG901可通过Claudin18.2特异结合Claudin18.2阳性细胞,继而被内吞进入细胞溶酶体。溶酶体中的蛋白酶将链接体降解后会释放微管抑制剂MMAE,导致肿瘤细胞的细胞周期停滞并诱发细胞凋亡。另一方面,CMG901的抗体部分为人IgG1亚型,还可通过ADCC和CDC效应杀伤Claudin18.2阳性细胞。

       目前,康诺亚正在中国开展CMG901用于无标准治疗的晚期实体瘤的开放、剂量探索和剂量扩展I期临床研究处于受试者入组阶段。

       另外石药集团开发的靶向Claudin 18.2的ADC——SYSA1801已获得FDA授予的孤儿药资格。临床前体外和体内的动物试验显示,SYSA1801能有效通过抗Claudin 18.2抗体靶向肿瘤细胞并发生内吞,将小分子毒素带入肿瘤细胞,进而起到治疗肿瘤作用。临床前试验显示,SYSA1801对胃癌、胰 腺癌以及肺癌,均具有优异的体内外活性和良好的安全性,有望在临床试验中展现出良好的治疗效果。

       Claudin18.2靶点作为肿瘤治疗领域下一代非常有潜力的靶点,成为各方角逐的重点。公开资料显示,截至2021年6月30日,国内共有25款在研产品,其中9款已进入临床阶段,除上述药企外,恒瑞医药、再鼎医药、复星医药等大佬都有入局。

       然而,Claudin 18.2的研发并非一帆风顺,作为具有4次跨膜结构的膜蛋白,相比于可溶性蛋白靶标,Claudin 18.2结构复杂,具有多个疏水跨膜区,往往在宿主细胞中表达水平极低。因此,如何获得高品质的Claudin18.2抗原成为新项目研发需要考虑的瓶颈。市场最终将会如何演变,唯有时间能给出答案。

       参考:

       1. Prabhsimranjot Singh1, Sudhamshi Toom2 and YiwuHuang3,Anti-claudin 18.2 antibody as new targetedtherapyfor advanced gastric cancer,Journal of Hematology & Oncology(2017)10:105;

       2. 2020 AACR Abstract534;

       3. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cncr.32909;

       4. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04260191;

       5.Klamp T, Schumacher J, Huber G, et al. Highly specific auto-antibodies against claudin-18 isoform 2 induced by a chimeric HBcAg virus-like particle vaccine kill tumor cells and inhibit the growth of lung metastases[J]. Cancer research, 2011, 71(2): 516-527.

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