缺氧诱导因子，自发现至今，已过去了30年，期间荣获诺奖、上市相应药物、至今仍在努力实现着尚未满足的临床需求。那么，对于缺氧诱导因子及其相关信号通路，都经历了怎样的研究？信号通路有何特点？临床指向哪里？药物开发方向如何？请看本稿件。

       01HIF研发关键时间点

       1991年，研究者发现缺氧诱导因子（HIF），其为在脏器贫血或缺氧条件下诱导的核因子；后证明HIF-1是异二聚体，由HIF-1α和HIF-1β组成。

       1993年，研究者发现当缺氧时，肾 脏分泌的EPO会刺激骨髓生成新的红细胞。

       1998年，证明HIF-1α缺失会导致血管发育及氧依赖性基因表达严重受阻。

       2001年，HIF-1被证实可被脯氨酸羟化酶羟基化，并进一步导致蛋白酶体降解。

       2010年，缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶小分子抑制剂罗沙司他，在中国启动I期临床。

       2016年，缺氧诱导因子的相关研究荣获拉斯克奖。

       2017年，罗沙司他于中国的III期临床试验完成。

       2018年，罗沙司他作为全球首 个小分子HIF-PHI，在中国首获批上市，用于非透析贫血患者。后，相关“司他”药物在不同国家和地区开始提交上市申请。

       2019年，诺贝尔生理学或医学奖颁给美英的3位科学家，理由为“发现了细胞如何感知和适应氧气的可用性”。

       图1.1 2019诺奖生理学/医学奖颁给3位美英科学家

       （图片源：https://www.nobelprize.org/）

       02 HIF结构特征及激活

       如上所述，研究者在对HIF结构及功能的研究中发现，HIF为二聚体，其由氧敏感性α亚基和持续表达的β亚基组成；目前，HIF-α有3种类型，即HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α；HIF-1α和HIF-2α均具有两个反式激活结构域(TAD)，分别为N-TAD和C-TAD，氧依赖降解结构域与N-TAD重叠，在调节氧稳态机制中起重要作用。

       HIF-α的转录、翻译、合成、稳定性及转录活性均以氧依赖和非氧依赖的方式进行，且受多种生长因子和上游细胞信号通路的调控。HIF-1α在急性缺氧反应中起主导作用，而HIF-2α对慢性缺氧反应作用明显，这种选择性与HIF-1α和HIF-2α的调节反馈密切相关。

       常氧条件下，HIF-α通过脯氨酸羟化酶快速羟基化，介导VHL泛素连接酶复合物的结合，同时添加聚泛素标签HIF-α用于蛋白酶体降解；缺氧条件下，脯氨酸羟化酶失去活性；HIF-α转移到细胞核中，与HIF-1β异源二聚化形成HIF，形成具有活性的HIF转录复合物，进一步激活下游信号通路。

       图2.1 缺氧诱导因子1（HIF-1）信号的分子机制

       （图片源：Oncogene advance online publication, 2017）

       03 缺氧VS肿瘤微环境

       缺氧与EPO及红细胞的关系，是HIF这条通路的重要研究内容，但除此外，缺氧也是肿瘤微环境最重要的特征之一。

       肿瘤微环境，是早年即提出的概念，大多数药物的开发，都是基于此而进行。健康人体的动脉血中，正常氧分压为100mm Hg，通常认为氧分压减少8-10mm Hg，即对健康的细胞及组织产生不利影响；实体肿瘤中，由于肿瘤微血管结构的变异、微循环的异常，部分区域常发生急慢性缺氧，且这种缺氧反而刺激了肿瘤细胞的生长。

       总的来说，就是肿瘤细胞由于血管及癌细胞的快速增殖，造成氧供应缺乏。肿瘤细胞，可以依赖这种缺氧微环境，启动代谢重编程，进行增殖，这种环境也很容易形成肿瘤细胞的天生耐药，严重影响治疗。所以，HIF及其通路的药物开发，也是肿瘤领域药物的开发方向之一。

       图3.1 缺氧和TME在肿瘤生物学中的关键作用

       （图片源：https://doi.org/10.1038/%20s41571-021-00539-4）

       04 HIF相关药物开发

       全球对于HIF这条通路的药物开发，最 具代表莫过于首 个于中国上市的小分子缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂（HIF-PHI）罗沙司他（Roxadustat），且在其之后，“司他”类药物也迎来了药物开发的热潮，Vadadustat、Daprodustat、Molidustat纷纷获批上市。

       PS：该类药物通过抑制HIF-PHD，使HIF不被降解，综合调控红细胞生成，刺激内源性EPO产生，增加铁的吸收和利用，有效刺激红系增生。

       除上述已上市的HIF-PHI，“司他”类药物的NDA阶段品种1个，为Enarodustat；处于临床III期-I期的品种＞7个；国内外新药公司均有品种布局，当前尚未形成扎堆或垄断状态。

       而对于缺氧及其HIF这条通路，除了已经过临床验证的HIF-PHI外，影响HIF-αmRNA/HIF-α蛋白合成抑制剂、影响HIF-α亚基稳定性/二聚化抑制剂、影响HIFs与DNA结合抑制剂的开发，也有部分品种列于临床，但整体无“司他”类药物进展迅速。

       参考：

       1.The Journal of Antibiotics（2021）. https://doi.org/10.1038/s41429-021-00451-0

       2.Oncogene advance online publication, 22 May 2017; doi:10.1038/onc.2017.119

       3.Nature Reviews | Nephrology 2021. https://doi.org/10.1038/ s41581-019-0182-z

       4.Nature Reviews | Nephrology 2021. https://doi.org/10.1038/ s41571-021-00539-4

       5.斩获诺贝尔奖：细胞氧感知机制.张江科技评论2019.5

       6.生理学报2019,71(6):946-949DOI:10.13294/j.aps.2019.0082