2021年已经接近尾声，时间定格在2021年12月28日，车间收到了本厂质量管理部发出的2022年验证总计划。其实质量部的年度验证计划也是从我们各个车间2021年​度验证总结报告的基础上扒出来的，我们车间先将本年内所完成的验证方面的工作进行汇总，涉及工艺验证、清洁验证、设备确认在执行完成后，将验证时间进行更新形成年度验证总结。质量部依据规定的验证周期（1、2、3年）进行滚动，这样就生成了下一次的验证（确认）时间节点，依据验证周期排出2022年所需验证的时间，就是各项验证与确认的时间，此乃验证计划（计划内）的核心内容。

       验证主计划只是一个指引，告知我们下一年度计划内的验证内容有这些。2022年验证计划下发后其中有几台设备的性能再确认引起我的质疑——有固定提升机、干法整粒机、烘鞋机。看到这些设备，我也很无奈，非关键设备我不想做确认，但我小兵一个，离质量部经理还有好几级，提意见提不上去，级别不对等，官大五级压死人啊！只能压住怒火接受，在我看来这几台设备不需要做再确认的，有点过度验证了，为了验证而验证。我从法规、指南方面发表一下个人观点，希望某些人可以看见，但又怕您看见，就是这样一个矛盾的心理哈哈！

       图1：干法整粒机

       GMP中对于验证和确认是这样描述的：

       “第138条，企业应当确定需要进行确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度要经过风险评估来确定。”

       “第139条的关键点是采用经验证的工艺、设备、操作方法进行生产，并保持验证状态。”

       “第143条关键的生产工艺和操作规程应当定期进行验证”

       规范中多次提到了“关键的”，关键说的是CQA、CPP方面的，比如说关键生产制粒参数（制粒时间、搅拌转速)，压片参数（主压力、压片速度），关键清洁工艺参数（水温、水压、时间、流速、冲洗次数）、生产环境中的关键参数（温度、湿度、压差）等。这些参数对应的都是湿法制粒机、沸腾制粒机、压片机等，这些设备的参数在工艺规程和生产记录都是体现的。但文中所述设备都与关键参数不粘边啊，产品的工艺规程中所要控制的关键参数都没有提到它们。但要是说与产品接触，也就是整粒机与产品有接触了，可能这个还有点争议，整粒机刚安装的时候我们也是进行了IOPQ确认的，与产品直接接触的部件材质如锥斗、筛网也经过了确认，并且筛网是冲孔形成而不是编织的，意思就是比较紧固，每次使用前后都会有筛网完好性确认，即使坏了也容易发现。​材质首次确认符合要求并具有材质证明，我们产品性质也稳定，不会导材质变化的，整粒机操作在生产工艺上没有参数要求，只有说将干燥后的颗粒通过一下整粒机，目测颗粒均匀一致。此设备的功能更多是承担转移物料的作用。烘鞋机是用于洁净区的鞋子清洁后的烘干操作，如果不烘干那就晾干，更是与工艺无关。PS：我们是D级洁净区。提升机嘛，就是用于物料的提升，根本不接触物料，接触物料的是料斗。

       所以说这类设备都与关键的工艺参数塔不上，影响不到工艺。可以只进行首次的调试与确认后，根据设备的维护和保养要求进行定期的维护保养就可以了。

       法规中所说的“关键要素”，如果设备的运行参数决定着产品的关键工艺参数，设备的这项关键功能参数是要经过确认的，所以与关键工艺参数相关的设备参数是要重点关注的。

       图2：提升机

       从指南角度分析一下，我参考2019年6月，ISPE推出的《调试与确认》指南，该指南文件适用于药厂建造符合FDA规范的生产设施的设计、建造、调试移交及确认。指南中将系统分为两类：直接影响系统、非直接影响系统。直接影响系统定义为直接影响产品CQA的系统，或直接影响关键公用系统提供的产品质量的系统。所有其他系统被认为是非直接影响系统。本指南提出了由8个问题（Q1-Q8）组成的系统分类的标准，对至少一个问题的肯定回答表明该系统是一个直接影响系统。

       分类后的验证策略是，直接影响系统除了调试，还需要确认，非直接影响系统仅需调试。

       问答中所涉及的简称：产品关键质量属性（CQA）、关键工艺参数（CPP）相关联的风险评估方法，识别系统/设备的关键方面（CA）/关键设计要素（CDE）。

       Q1：系统是否包含CAs/CDEs或执行功能，以满足包括CPPs在内的一个或多个工艺需求(CQAs)？

       这个问题有两个输入：产品和工艺知识（CQAs and CPPs）。如果系统控制或监视CPP，那么这个问题的答案应该是肯定的,本文已分析过干法整粒机、洪鞋机、提升机均不涉及产品关键工艺参数及关键质量属性，所以答案为否。

       Q2：系统是否与产品或工艺流有直接接触，这种接触是否有可能影响最终产品质量或对患者构成风险需要考虑的风险因素？

       GMP要求产品接触材料是惰性的、非添加剂的和无吸附性的，使药品的安全、特性、强度、质量或纯度不受影响。接触生产工艺的材料是否会腐蚀并将腐蚀产品带入生产工艺？如果这些风险因素中有任何一个是系统的固有组成部分，那么答案应该是肯定的。上述设备中仅干法整粒机与产品接触，材质在首次已做确认为316L不锈钢，符合规范要求并且材质没有发生过改变，所以不需做再确认。​当涉及影响产品质量的要素发生改变时需确认材质，此项内容在验证主计划中做一下说明即可。另外两设备均不与产品或工艺流接触，所以答案为否。

       Q3：该系统是否提供工艺助剂或生产一种成分或溶剂（例如注射用水、纯化水），该物质的质量（以及是否符合规定的质量标准）是否会影响最终产品质量或对患者构成风险？

       需要考虑的风险因素：为了生产高质量的产品，工艺助剂、成分、溶剂是否需要明确的质量标准工艺助剂、成分或溶剂是否可引入其他成分到工艺流（例如微生物污染、腐蚀产品、系统不当清洗产生的残留物）？​如果这些风险因素中有任何一个是系统的固有组成部分，那么答案应该是肯定的，文中所提及设备都不提供艺助剂，答案为否。

       Q4：系统是否用于清洗、消毒或灭菌，系统的故障是否会导致无法充分的清洁、消毒或消毒，从而导致患者面临风险？

       需要考虑的风险因素：清洁、消毒和灭菌系统正常运行对产品质量是否至关重要（大多数情况下是的）。用于清洁、消毒或消毒的物质的质量（例如：注射用水、纯化水、纯蒸汽、清洁或消毒试剂）将任何杂质引入工艺设备影响清洁、消毒或灭菌工艺的有效性和可重复性。​如果这些风险因素中有任何一个是系统的固有组成部分，那么答案应该是肯定的，文中所提及设备都不参与清洁和消毒，答案为否。

       Q5：该系统是否用于创建适当的环境(例如，氮气覆盖、封闭工艺、暴露的灌装区域的空气质量、温度的维持、作为产品CPPs的湿度)，以及对于这个过程和系统的故障是否会对患者构成风险？

       在工艺的不同阶段，可能需要控制温度，湿度，无菌，无氧或加压环境，提供这种环境的系统（包括提供无菌空气，单向流动/ HEPA过滤空气在洁净室氮气中与工艺流接触）将归入此类别。​如果系统无法正常运行或无法提供必要质量的所需环境则意味着存在产品质量风险，则此问题的答案应为“是”，文中所提及设备都不提供生产环境的保持，答案为否。

       Q6：系统是否使用、产生、处理或存储受21 CFR第11部分和EU GMP Vol.4，附件11或当地等效法规约束的数据，以用于接受或拒绝产品？

       该标准针对固件，软件，PLC，SCADA，PCS，BAS，网络，电子表格和数据库，文中所提及设备都无固件、软件等，所以答案为否。

       Q7：系统是否提供容器封闭或产品保护，其失效会对患者造成风险或降低产品质量？

       需要考虑的风险因素：系统是否提供封闭或密封系统是否在运输或产品移动期间控制或提供外部环境？​如果这些风险因素中的任何一个是系统的固有部分，那么这个问题的答案应该是肯定的，本条问题侧重于产品的内包装，文中所提及设备都不提供产品的保护，答案为否。

       Q8：该系统是否提供产品识别信息（例如：批号、有效期、防伪功能），且无需单独确证或者该系统用于确证这些信息的？

       需要考虑的风险因素：是否有任何包装部件，如被损坏，会对产品质量或特性造成影响？执行标签批号、有效期核实和准确打印的系统，如果这些风险因素中有任何一个是系统的固有组成部分，那么答案应该是肯定的，文中所提及设备都不提供产品的保护，答案为否。

       图3：烘鞋机

       从法规和ISPE基准指南 5 调试与确认两方面来分析，上述设备对产品质量的影响都不是主要的，因些我们按照一般设备进行管控就可以了，定期做好预防性维护，保证功能正常就可以，无须通过验证来证明其安全有效，从验证方面来说，关键工艺参数所对应的设备参数我们要进行确认，但关键工艺参数在本文讨论的设备里也没有体现，所以说我们也找不到要确认的点。不知大家观点是怎样的，欢迎留言讨论啊！