炎症小体是由先天免疫传感器形成的多蛋白复合物，包括NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2和IFI16等多种。其中，NLRP3炎性小体因其在宿主防御和先天免疫中的关键作用而得到了最深入的研究。现有研究显示，NLRP3的不当激活与多种疾病有关，包括罕见周期性发热综合征、CAPS、TRAPS，以及多种人类复杂疾病，如多发性硬化症、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、糖尿病、哮喘、痛风性关节炎、 炎症性肠病 (IBD)、幼年型关节炎、神经退行性疾病和自身免疫性疾病。因此，NLPR3炎性小体可能是治疗这些复杂疾病的潜在靶点，NLPR3炎性小体抑制剂也成了药物研发的热门领域。
图一 部分已经开发的NLRP3小分子抑制剂
目前，研究人员已经开发多种NLRP3小分子调节剂（图一）。MCC950是NLRP3炎性体的小分子抑制剂，有望治疗早期炎性疾病。此外，新型硼化合物（NBC-6）、磺胺（JC-171）以及CY-09和OLT-1177等NLRP3炎性体抑制剂也相继报道。最近研究还显示，冬凌草胺和曲尼司特可以抑制NLRP3炎性小体通路。
在新的研究中，研究人员以MCC950为模板进行了新型口服NLRP3抑制剂设计（图二）。研究人员猜想，结构优化可以从MCC950中的磺酰脲部分着手，因此，初步结构修释工作主要集中在这一区域。
图二 基于MCC950的新型口服NLRP3炎性小体抑制剂设计
基于以上设计，研究人员通过合理、系统的生物等排置换磺酰脲部分，合成了一系列新型化合物。这些分子的分子量（<500）和clogP等类药性控制在口服药物的可接受范围内。以THP1细胞做为工具细胞，测定IL-1β来评价化合物抑制NLRP3炎性小体的能力。磺酰脲基团置换的构效关系(SAR)如图三所示。研究人员发现：1.磺酰脲氢键受体-供体结构是重要的活性基团；2.N-氰基亚砜亚胺结构可显著提高分子活性，且是稳定的药效团。
图三 MCC950的磺酰脲部分的修饰及体外评价
化合物15的合成如图四所示，根据该路线，可有效快速合成化合物15。其中关键中间体25使用已知步骤从市售的对甲苯磺酰氯中获得。另一种关键中间体三环胺 (1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-amine) (26) 及其相应的异氰酸酯27是通过已报道的多克级方案合成的。然后使用NCS作为氧化剂和叔丁醇钾作为碱可将亚磺酰脲28转化为 N-氰基亚砜亚胺脲衍生物15。
图四 新型取代的亚砜亚胺脲衍生物合成
值得一提的是，化合物15和16对 TNF-α具有高度选择性（IC50 > 10μM）。 即使在高浓度下，TNF-α的产生也不受化合物15影响，表明其对NLRP3炎性小体的选择性抑制作用。因此，研究人员进一步合成了一系列新型N-氰基亚砜亚胺脲衍生物作为NLRP3炎性体抑制剂进行筛选（部分结构如图五所示）。图五中化合物可按照图四类似的步骤高效合成。
图五 N-氰亚砜亚胺脲衍生物合成与评价
图五的信息显示：1.氟化化合物29表现出了优异的效力；2.2-吡啶基化合物34具有高的口服生物利用度和长的半衰期。因此，研究人员进一步在动物层面评价了先导化合物15、29和34对IL-1β释放的抑制作用。结果表明，与对照组相比，单次口服10 mg/kg剂量的测试化合物15、29和34可使IL-1β水平分别降低 44%、50%和57%（图六）。
图六 体内IL-1β抑制作用评价
综上，新的研究基于MCC950，开发了多个具有潜在临床应用价值的NLRP3炎症小体抑制剂。特别的，该研究显示N-氰基亚砜亚胺脲药效团在NLRP3炎症小体抑制剂开发上的重要价值，为后续NLRP3炎症小体抑制剂开发提供了参考。研究人员指出，后续相关研究还在有序开展，有望获得高效口服NLRP3炎症小体抑制剂。
参考文献：
Discovery of N‑Cyano-sulfoximineurea Derivatives as Potent and Orally Bioavailable NLRP3 Inflammasome Inhibitors.
作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。
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