流感是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，流感病毒通过攻击宿主上皮细胞完成复制进而感染更多细胞，触发免疫系统攻击和破坏呼吸系统的受感染组织并导致免疫系统过度反应。常见一些呼吸道症状并伴随全身酸痛乏力、食欲减退等全身症状，少数人还会出现腹痛、腹泻等消化道症状，严重者可能出现肺炎、脑膜炎、急性呼吸窘迫综合症、休克等并发症，进而导致多脏器功能衰竭甚至死亡。

       抗流感不仅要抑制病毒复制，还要阻断相关炎症因子在免疫细胞间传递并缓解机体过度免疫反应，减轻修复免疫反应带来的机体损伤。除了常用的神经氨酸酶 抑制剂和 M2阻断剂外，目前也在病毒复制和机体免疫的其他靶点方向上开发新药。中药一直以来以其多靶点治疗闻名，研究发现中药中很多活性成分如醌类、类黄酮、生物碱等都可有效抵抗流感。此外，研究发现中西药联合使用抗流感比单用治疗效果更好。

       抑制流感病毒表面蛋白神经氨酸酶的药物

       蘑菇形四聚体糖蛋白神经氨酸酶的单体由固定在病毒膜上的茎结构域和催化活性中心球形头构成。神经氨酸酶不仅能裂解血凝素与唾液酸之间的糖苷键来催化唾液酸水解，还通过降低呼吸道黏液层粘度使细胞表面受体暴露增强病毒吸附，还能促进含病毒组织液散布至下呼吸道短期内使呼吸道受损。神经氨酸酶是目前开发及应用最多的靶标。

       1、化药及小分子化合物

       神经氨酸酶抑制剂( neuraminidase inhibitors，NAIs) 是当前应用最广泛的抗病毒 药物，通过与神经氨酸酶活性位点可逆性结合而与神经氨酸(底物) 竞争，抑制神经氨酸酶的酶功能进而切断病毒的扩散链，阻止病毒子代从宿主细胞表面脱落。扎那米韦与神经氨酸酶活性位点E-119 形成氢键，因生物利用度差被设计为吸入粉雾剂在呼吸道中局部浓缩用药。第一个口服的抗流感西药磷酸奥司他韦可结合神经氨酸酶活性位点 H275Y，其中 R292K、E119V 和 H274Y 是该药常见的耐药突变点。帕拉米韦通过其羧基、胍基结构与神经氨酸酶活性位点(包含Asp151、Glu119 和 Glu227 等) 形成强烈的分子间作用抑制神经氨酸酶 活性，R378Q，R378K 和R378L是其耐药突变点，由于其生物利用度差，目前是经 FDA 批准的唯一通过静脉注射给药的抗流感药。辛酸拉尼米韦对磷酸奥司他韦的耐药株有较好的抑制作用，其最 大优势是可在肺部停留较长时间保持长效抑制，每周只需吸入一次即可有效抗流感。

       2、中药活性成分及复方

       植物挥发油中提取的单环倍半萜吉马酮可剂量依赖性抑制流感病毒的复制转录及神经氨酸酶活性，与奥司他韦联用在体内外均表现出对病毒感染抑制的累加作用，有潜力单独或与其他药物联合开发用于流感的治疗。黑色接骨木莓中提取的黄酮类化合物矢车菊素-3-桑布双糖苷( cyanidin-3-sambubioside，C3S) 可作为病毒 H274Y 突变的潜在抑制剂，与H274Y突变型流感病毒形成类似于氢键的作用力并显示出良好的结合亲和力，与耐H274Y 的奥司他韦联用具有相当强的抗病毒活性。此外黄连解毒汤水提取物中黄连碱、小檗碱、栀子苷等能够以竞争性方式有效抑制神经氨酸酶-1。

       抑制流感病毒表面蛋白血凝素的药物

       血凝素是由球状头部和茎区域组成的穗状均三聚体，主要介导流感病毒导入宿主细胞，包括病毒-细胞结合和病毒-宿主膜融合。位于血凝素头部的受体结合位点与细胞表面的唾液酸结合，通过内吞作用使得病毒进入。病毒进入后在酸性环境下诱导 血凝素茎区构象发生变化，从而导致病毒膜与宿主内体膜融合并释放病毒R神经氨酸酶基因组到细胞质中，血凝素介导病毒进入这一关键步骤目前已成为抗流感药物开发的潜在目标。

       1、化药及小分子化合物

       已在俄罗斯、中国被批准用于甲、乙型流感治疗的广谱抗病毒 药阿比朵尔通过发挥分子胶功能与流感病毒的血凝素蛋白相互作用使其在低 pH过渡到融合状态时稳定下来抑制血凝素介导的膜融合，即低 pH 诱导的血凝素重折叠过程，还可有效抑制病毒引起的氧化应激，此外还发现在阿比朵尔的苯硫酚部分添加间羟基以取代结合袋中的结构化水分子可显著增加对 H3 和H1亚型的亲和力。化合物 CBS1116 同样能够干扰血凝素介导的膜融合，通过与血凝素茎区域结合并干扰低 pH 触发的血凝素构象变化。此外化合物 CR6261也是通过类似CBS1116 的作用方式结合血凝素的茎区域来发挥抗病毒作用。

       抑制流感病毒 M2 离子通道的药物

       M2离子通道是流感病毒基因组解包和病毒解壳过程中RNA释放的基础，在质子作用下还可被病毒识别进出宿主细胞。此外还能阻断细胞自噬体与溶酶体融合来抑制细胞自噬降解。虽然当前相关的临床药物几乎完全耐药，但在促进感染细胞自噬方面仍有开发新药的潜力。

       第一代抗甲流药物即 M2 离子通道抑制剂金刚烷胺和金刚乙胺，其在低浓度下可特异性抑制M2离子通道活性，高浓度下可非特异性提高宿主细胞内 pH 从而抑制或延迟酸诱导的病毒血凝素构象变化。大多数正在传播的人类流感病毒在 M2 跨膜孔结构域中携带抗药性突变(例如S31N，V27A 和 L26F) 已导致两药近100% 耐药，且因能透过血脑屏障具有潜在的中枢神经系统**，疾病控制与预防中心不再推荐二者用于抗流感。金刚烷胺衍生物金刚烷溴噻吩通过靶向 S31-M2 和 N31-M2 通道孔，抑制病毒进出宿主细胞来抗流感。化合物 J10688 是一种宿主cdc2 样激酶1( cdc2 like kinase 1，CLK1) 抑制剂，CLK1负责在流感病毒感染和复制过程中选择性剪接 M2 基因，而J10688 显著下调剪接因子SF2/ASF和SC35的磷酸化进而调节病毒 M2 基因的选择性剪接，在体内外均表现出抗流感病毒活性。化合物TCN-032 通过特异性结合M2 保守的胞外域，阻止病毒出芽脱离以缓解流感症状。

       抑制流感病毒核蛋白的药物

       流感病毒结构蛋白核蛋白在病毒复制中起着核心作用，核蛋白是vRNP的骨架结构，功能涉及RNA堆积、核运输和病毒RNA转录与复制等。在流感病毒株中核蛋白的折叠基本是保守的，这意味着病毒不太容易对核蛋白抑制剂产生抗性，故具有不错的开发前景。

       F66是第一个被报道靶向核蛋白的RNA结合沟抑制剂，其可能是与R174-K184表位区域的RNA结合槽结合而抑制病毒的复制转录。萘普生也是靶向核蛋白的RNA结合沟抑制剂，不仅能直接抑制流感病毒活性，还可抑制病毒触发的炎症反应。微型基因组测定法发现RK424通过抑制流感病毒vR核蛋白活性进而破坏病毒 RNA诱导的核蛋白寡聚，还与单体核蛋白结合破坏核蛋白-RNA和核蛋白-核蛋白的相互作用。小分子化合物Nucleozin 通过Y289/N309 和 Y52/Y313口袋从下至下桥接两个核蛋白分子，阻止核蛋白导入细胞核并引起细胞质内异常聚集来抑制流感病毒复制。化合物S119-8通过改变核蛋白 蛋白的寡聚状态来抑制流感病毒复制，与奥司他韦联用具有协同作用并降低耐药性。

         下篇：《基于流感发病机制的药物研发现状（下篇）》

       参考资料

       陈金凤,何军,徐涛.基于流感发病机制的药物研究进展[J].中国药理学通报,2021,37(05):606-612.

       作者简介：

       小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证