黑色素是影响人的皮肤颜色的重要因素，黑色素的生物合成发生在表皮基底层的黑素细胞中的黑素小体（黑色素颗粒）。黑色素生物合成的关键酶酪氨酸酶（TYR）和酪氨酸酶相关蛋白（TRP）先在高尔基体合成并转运至黑素小体，在黑素小体中催化合成黑色素并储存黑色素，然后，携带黑色素的黑素小体被转运到角质形成细胞。黑色素生物合成的调控是一个错综复杂的过程，可以在不同的水平上进行调控。参与调控色素沉着的基因超过150个。一些基因影响成黑素细胞重要的发育过程，而一些基因则调节黑素细胞的存活和分化。在细胞中，对黑色素的生物合成进行调控的主要信号通路有：α-黑素细胞刺激素（α-MSH）诱导的信号通路、PI3K/Akt信号通路、SCF/c-kit介导的MAPK信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、NO/cGMP信号通路、以及细胞因子、转录因子PAX3和肝X受体介导的信号通路。

调控黑色素合成的信号通路（来源参考资料[1]）

       1、通过α-MSH诱导的信号通路抑制黑色素合成的植物提取物

       MC1R又称α-MSH受体，主要在黑素细胞中表达，是调节哺乳动物皮肤和毛发颜色的关键受体之一。α-MSH是阿黑皮素原（POMC）的清除产物，由13个氨基酸残基组成的神经内分泌免疫调节肽，是众所周知的MC1R内源性激动剂。α-MSH与MC1R结合后，激活腺苷酸环化酶（AC），合成第二信使环磷酸腺苷（cAMP），提高细胞内cAMP的浓度。cAMP与蛋白激酶A（PKA）的调节亚基结合，释放蛋白激酶A的催化亚基，从而活化蛋白激酶A。进而磷酸化cAMP应答元件蛋白（CREB）。CREB作为转录因子，进一步调节黑色素合成的主要调控因子小眼畸形相关转录因子（MITF）。MITF与启动子区的M-box结合，从而启动黑色素生物合成途径的酶TYR，TRP1和TRP2的转录和表达，合成黑色素。MITF也调控黑素细胞的其他功能，包括黑素细胞分化、色素沉着、增殖和细胞存活。此外，MITF也调控Rab27a蛋白的表达；该蛋白在黑素小体的运输和黑素小体基质蛋白Pmel17中起重要作用。

       人参中的主要化学成分是达玛烷型三萜皂苷人参皂苷。人参皂苷Rb1不仅以剂量依赖的方式抑制α-MSH诱导的B16黑色素瘤细胞中的黑色素合成，而且也通过降低细胞中TYR表达或活性而抑制黑色素的合成。红参中的人参皂苷Rh4也能降低α-MSH诱导的B16黑素瘤细胞中cAMP和cAMP反应元件结合蛋白的含量，下调MITF和TYR的表达，降低B16黑素瘤细胞内TYR活性和黑色素合成。另外，白花菜属植物根中的羟基萘醌类白花丹素（Plumbagin）、山竹（Garcinia mangostana）种子中的芒果苷（β-Mangostin）、桂花（Osmanthus fragrans）提取物以及其中的苯丙素苷类毛蕊花糖苷（Acteoside），都能抑制α-MSH诱导的B16黑素瘤细胞中黑色素的合成。

       4-羟基-3-甲氧基肉桂醛（4H3MC），也称松柏醛或阿魏醛，属苯丙素类化合物，广泛存在于北美红杉属和栎属等植物的木质素中，是木质素生物合成途径的中间体。4-羟基-3-甲氧基肉桂醛不仅抑制α-MSH诱导的B16黑素瘤细胞和原代人黑素细胞的黑色素合成，也能直接抑制cAMP诱导的PKA全酶的解离和激活。在UVB晒黑的豚鼠体内模型中，4-羟基-3-甲氧基肉桂醛通过降低MITF和TYR的mRNA转录和蛋白表达，从而抑制黑色素的合成。研究也表明，伞形科植物重齿毛当归的倍半萜衍生物没药当归烯酮（Bisabolangelone）、牡丹花瓣提取物也通过类似的信号通路，降低MITF的表达，进一步抑制B16黑素瘤细胞中黑色素的合成。另外，石榴（ Punica granatum）提取物通过p38和PKA信号通路，马松子（Melochia corchorifolia）提取物和香蕉皮提取物分别通过调控ERK的磷酸化和p38信号通路，下调MITF和TYR的表达，降低TYR的活性，进而抑制B16F10小鼠黑素瘤细胞中黑色素的合成。

       2、通过PI3K/Akt信号通路抑制黑色素合成的植物提取物

       PI3K/Akt信号通路是另一条重要调控黑色素生物合成的通路。在这个通路中，MITF的表达受细胞内cAMP水平的交替调控，cAMP抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）活性，从而激活糖原合成酶激酶3β（GSKβ）的活性。GSKβ的活化进一步磷酸化MITF，提高MITF与M-box的结合亲和力，进一步上调TYR及其相关基因的转录和表达，促进黑色素的合成。

       没食子酸是一种广泛存在于植物中的多酚有机酸，可剂量和时间依赖的方式显著抑制黑色素的合成和酪氨酸酶活性，并降低MITF和黑色素生物合成途径相关蛋白如TYR和TRP1的表达。没食子酸通过磷酸化和激活黑色素合成抑制蛋白而抑制黑色素的生物合成：没食子酸通过诱导MEK/ERK和PI3K/Akt的激活，提高GSK3β活性和降低β-catenin的表达（Wnt/β-catenin信号通路），下调MITF及其下游信号通路来降低细胞中黑色素的合成。姜黄（Curcuma longa）中的主要活性成分为多酚类姜黄素（Curcumin）。姜黄素通过激活Akt/GSK3β、ERK或p38的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，呈剂量依赖性地抑制黑色素生物合成相关蛋白的表达以及TYR活性，进一步抑制人黑素细胞中的黑色素合成。生姜提取物中的6-姜酚（6-Gingerol）通过激活PI3K信号通路来抑制B16F10黑素瘤细胞中黑色素合成，而8-姜酚（8-Gingerol）通过下调MAPK和PKA信号通路来抑制B16F10黑素瘤细胞和B16F1黑素瘤细胞中黑色素的合成。这些植物提取物除了通过PI3K/Akt信号通路抑制细胞中的黑色素的合成，还通过其他的信号通路抑制黑色素的生物合成。同样，白藜芦醇、山葡萄（Vitis amurensis）根中的五环三萜类白桦脂酸（Betulinic acid）、芸香科植物柑橘类的幼果或果皮中的黄酮类橙皮苷（Hesperidin）、魁蒿（ Artemisia princeps）中的黄酮类楔叶泽兰素（Eupafolin）、从石榴皮和胡芦巴叶中提取的水溶性多酚成分安石榴苷（Punicalagin）、五味子（ Schisandra chinensis）果实提取物中的1-O-甲基呋喃果糖以及瓦松属爪莲华（ Orostachys japonicus）提取物，都可通过多条不同的信号通路来降低MITF蛋白的表达，进而抑制B16F10黑素瘤细胞中黑色素的合成。

       后续阅读：《抑制黑色素合成的信号通路及其相关植物提取物简介（下篇）》

       参考资料

       [1]任倩倩,吴华,金建明.化妆品植物原料（Ⅳ）——抑制黑色素合成信号通路的植物美白原料的研究与开发[J].日用化学工业,2021,51(07):590-597.

       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。