葡萄膜黑色素瘤（mUM）是一种罕见的侵袭性黑色素瘤，它主要影响眼睛，预后通常较差。尽管它是成人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤，但易漏诊，全球每年约有8,000名新患者被诊断出。高达50％的葡萄膜黑色素瘤患者最终会发展成转移性疾病。当癌症扩散到眼外时，只有大约一半的患者可以存活一年。同时，葡萄膜黑色素瘤是极度难治的癌症类型，近40年来没有重大进展，因此亟需新药问世。

       毫无疑问，以PD-1抗体为代表的肿瘤免疫治疗是过去十几年，癌症治疗领域巨大的突破。然而就算风头正盛的PD-1类药物，对mUM患者的有效率基本也只是个位数。对这类难治疾病真的束手无策了吗？

       近日，免疫治疗领域传来佳音，"后浪"来袭，美国Immunocore公司宣布其创新性免疫药物Tebentafusp的Ⅲ期试验取得中期积极结果，晚期葡萄膜黑色素瘤患者死亡风险降低49%。我们一起围观一下。

       Tebentafusp突破mUM患者生存期瓶颈，1年OS高达73%

       为了验证tebentafusp的疗效，临床医生进行了一个代号为IMCgp100-102的Ⅲ期临床试验，招募了378例已无法治疗的mUM患者，以2：1的比例被分为了两组：

       第一组接受tebentafusp治疗；另一组由研究人员选择其他疗法进行治疗（mUM目前缺乏可用的获批疗法），包括：82%K药，12%Y药，6%化疗。

       尽管，目前的研究数据尚未完全成熟，但研究人员估计目前Tebentafusp组的一年生存率高达73%，优于其他疗法组的58%。风险比率HR是对照组的0.51倍，即降低了死亡风险49%。同时，该结果和之前的Ⅱ期研究中观察到的延长OS的疗效是一致的。最终数据预计将在未来的科学会议上公布，并提交给同行评审期刊发表。

       Tebentafusp是一种新型双特异性TCR-scFv融合蛋白，创新性地将靶向肿瘤抗原的TCR（T细胞受体）与结合CD3的免疫效应结构域结合在一起，TCR部分靶向gp100（一种在黑色素细胞和黑色素瘤中表达的谱系抗原），scFv部分则靶向CD3以募集T细胞。Tebentafusp已被美国FDA授予快速通道资格和孤儿药资格认定，并在英国针对转移性葡萄膜黑色素瘤的早期获取药物计划下获得了有前途的创新药物(PIM)认证。

       Tebentafusp的结构（左）和作用机制（右）示意图（图片来源：参考出处2）

       Tebentafusp是使用Immunocore的ImmTAC技术平台开发的第一个分子，旨在重定向和激活T细胞以识别和杀死肿瘤细胞。Immunocore的主要技术平台ImmTAX?旨在开发出的一类新的双特异性生物制剂ImmTAC分子由工程化改造的TCR以及抗CD3的单链抗体片段（scFv）组成。相比于单抗等其他肿瘤免疫疗法靶向细胞表面蛋白，ImmTAC分子有望能够靶向细胞内和细胞外靶点，激活针对癌细胞强有效且具特异性的T细胞应答。

       mUM是一种生存率很低、迫切需要新疗法的疾病。Tebentafusp的积极生存益处代表着为有着高度未满足医疗需求的mUM患者群体带来一款潜在创新疗法迈出的重要一步。如果获得批准，tebentafusp将是40年来治疗mUM方面第一个提高总生存期的新疗法。

       参考来源：

       1.Mark R. Middleton, et al. Tebentafusp, A TCR/Anti-CD3 Bispecific Fusion Protein Targeting gp100, Potently Activated Antitumor Immune Responses in Patients with Metastatic Melanoma. Clin Cancer Res. November 15 2020 26 (22) 5869-5878; DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-1247;

       2.https://www.mdpi.com/2072-6694/11/7/971;

       3.https://www.biospace.com/article/releases/arya-sciences-acquisition-corp-shareholders-approve-business-combination-transaction-with-immatics/?keywords=Immatics+Biotechnologies.