近年，有关“幽门螺杆菌”的话题频繁登上微博热搜，2月最后一天，“感染幽门螺杆菌后有哪些症状”再次登上微博热搜。

       幽门螺杆菌( Helicobacter pylori，Hp)是革兰阴性(G-)杆菌，耐酸，可在强酸环境下生存，是目前发现的唯一能存在于人胃黏膜上的病原微生物。虽然由幽门螺杆菌引起的大多数感染是无症状的，但是它与上消化道的严重疾病密切相关，如慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌，它被归类为Ⅰ类致癌物。

       幽门螺杆菌感染的检测方法

       幽门螺杆菌感染的检测方法包括非侵入性检査和侵入性检査。其中非侵入性检査包括尿素呼气试验、粪便抗原检测、血清学抗体检测和尿液Hp抗体检测。尿素呼气试验是Hp检测中是常用的方法，方便快捷、且无创伤，不过14C有微弱**，不适用于儿童和孕妇。13C比14C价格贵，无**，适用于孕妇和小孩；粪便样品中的Hp特异性抗原可通过免疫层析法、酶免疫测定法来检测，此方法具有样本易采集，检测快速等优点，不过准确性较低；人体被Hp感染后会发生一系列炎症反应，从而产生免疫反应、出现抗体，Hp的感染情况可通过检测血清抗体水平。不过该方法不能区分现症感染与既往感染，既往感染治愈后血清内仍可检出抗体，所以在临床应用中不适合。不过，此方法在流行病学调查中有独特价值，一般用来对人群感染、早期胃癌进行筛查；此外，尿液中Hp抗体IgG阳性也能证明有Hp感染，该方法因方便、简单而易被接受。

       侵入性检査包括内镜检查、免疫组织化学染色(IHC)、快速尿素酶试验(RUT)、细菌培养和PCR分子检测。内镜检査在明确原发疾病的同时可判断是否有Hp感染，可以作为一种初筛手段，在疑似Hp感染时能及时进一步检查，为后续检査及治疗指出明确的方向，具有直观、即时等优点；免疫组织化学染色(IHC)主要用于黏膜组织检测中Hp感染可疑但细菌未检测出时，此方法检出的细菌数量最多，且菌体与组织色差明显，易于观察，阳性易检出，所以特异性、灵敏度及准确度都很高，但其试剂昂贵、染色时间长；快速尿素酶试验(RUT)机制是Hp产生的尿素酶可分解检测剂中的尿素，生成NH3与CO2，使苯酚磺酞由黄变红，从而诊断是否Hp阳性。Hp在胃内的分布不一，RUT检测受局部组织细菌载量的影响，与尿素呼气试验和组织学检测相比，其诊断灵敏度最差；细菌培养是指分离培养胃黏膜组织中的细菌，曾经是诊断Hp的金标准，然而因其耗时长，要求操作技术高，不适用于常规诊断。不过若尿素酶试验结果阴性，但仍可疑Hp感染者，可进一步行细菌培养来确诊。该方法多用于抗生素敏感性检测，对于耐药Hp治疗是有指导意义的；PCR在临床中是重要的辅助检测手段，主要用于Hp检测和分型，其成本较高，不过其对活检组织标本的Hp载量要求较低、速度快、且结果精确。此外，PCR可对DNA测序提供相关Hp毒力因子存在的信息、有关抗菌药物敏感性和耐药性的信息。

       幽门螺杆菌治疗药物

       Hp的治疗方案处于不断改进中，最初的Hp一线方案为经典铋剂四联；随后，标准三联疗法［质子泵抑制剂( proton pump inhibitor，PPI) +阿莫西林+克拉霉素］因具有疗效高、服药少、不良反应发生率低的优势，很快成为Hp 的新一线治疗方案，但随着克拉霉素耐药率的不断升高，标准三联疗法根除 Hp 的疗效逐渐降低。治疗Hp的药物虽然在不断更新，但Hp的根除率并未明显提高，有些地区因耐药出现了Hp 根除率明显下降，且根除Hp治疗药物相关不良反应的报道逐渐增多。

       1、抑酸剂

       在Hp治疗中，抑酸剂的使用十分重要。目前临床常用的抑酸剂主要包括 H2 受体拮抗剂、PPI 和新型钾离子竞争性酸阻滞剂。在酸性环境中，抗生素的疗效不稳定，PPI 抑制胃酸分泌可提高胃内pH值，增加根除Hp 方案内抗生素的化学稳定性，提高其杀菌作用。钾离子竞争性酸阻滞剂的抑酸机制作用于H +，K + -ATP 酶，具有竞争性和可逆性，与 PPI 相比，钾离子竞争性酸阻滞剂的抑酸作用更强、更持久，且提高胃内 pH 值所需时间更短。抑酸剂治疗的不良反应主要有肺炎、自发性腹膜炎、肠道感染等。研究显示，长期应用 PPI 易感染艰难梭菌，因肠道菌群受到影响，黏液真杆菌和粪球菌属减少。

       第一代PPI包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑，药物起效慢、不能24h 持续抑酸。奥美拉唑是一种脂溶性弱碱性高效抑酸剂，短期效果显著。兰索拉唑亲脂性较强，可降低胃黏膜中壁细胞ATP 酶的活性，有助于保护胃黏膜，可作用质子泵的3个位点，与奥美拉唑相比，其药物结合位点较多，生物利用度较高，抑酸效果较好。泮托拉唑具有选择性高、疗效好、**低的优势，且在中性、弱酸性或酸性条件下，泮托拉唑的化学稳定性较奥美拉唑更高。泮托拉唑对壁细胞的选择性作用较奥美拉唑及兰索拉唑专一，安全性高，其仅与2个位于质子泵的质子通道上的半胱氨酸序列结合，生物利用度高达奥美拉唑7倍。泮托拉唑与细胞色素 P450 酶的结合力较弱，通过硫酸基转移的Ⅱ相代谢进行旁路代谢，与其他药物联合应用时安全性和有效性较奥美拉唑或兰索拉唑高。

       第二代PPI 包括雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑，雷贝拉唑根除 Hp 的作用最强，是部分可逆的 H +，K + -ATP 酶强抑制剂，有4个 H +，K + -ATP酶结合靶点，其硫醚衍生物可抑制克拉霉素耐药的Hp 生长。埃索美拉唑是目前抑酸作用最强的PPI 药物，其化学结构中无左旋光学R型异构体，故使得其血药浓度和生物利用度提高，并延长了其药物半衰期。艾普拉唑作为不可逆 PPI，不受 CYP2C19 基因多态性影响，对不同代谢型十二指肠溃疡患者的治疗效果无显著差异，抑酸效果更加稳定可靠。

       沃诺拉赞是新型钾离子竞争性酸阻滞剂的代表药物。一项Ⅲ期随机双盲对照研究显示， 沃诺拉赞组根除 Hp 的疗效优于兰索拉唑组。

       2、抗生素

       第五次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识报告推荐，根除 Hp 方案主要包括阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、四环素、甲硝唑、呋喃唑酮 6 种抗生素。

       目前，克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐药是导致根除 Hp 失败以及 Hp 根除率下降的主要原因。克拉霉素为14 元环大环内酯类抗生素，其抗菌作用主要通过阻断细胞核蛋白 50S 亚基的连接使蛋白合成失败，对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌和部分革兰阴性菌起抑制作用。甲硝唑是一种抗厌氧菌抗菌药物，主要通过抑制细菌的 DNA 合成发挥作用，可致细菌死亡。左氧氟沙星是抗菌谱较广泛的喹诺酮类抗生素，主要通过抑制细菌 DNA 解旋酶活性加快细菌死亡。

       Hp对阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的耐药率相对较低。阿莫西林是一种半合成青霉素类β-内酰胺类抗生素，通过结合菌体内转肽酶阻止细胞壁的合成菌体无细胞壁，导致大量水分进入，最终膨胀死亡。阿莫西林对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有较强的抑菌和杀菌作用，但长时间服用可出现神经系统损害表现。四环素是一种时间依赖性广谱抗生素，半衰期为8～10 h，杀菌作用不随体内血药浓度的升高而增强，但抗生素效应时间较长，可长时间抑制细菌生长。胃肠道反应是四环素最常见的不良反应， 如恶心、呕吐等。呋喃唑酮是一种硝基呋喃类抗生素，可作用于细菌氧化还原酶，抑制乙酰辅酶 A，影响细菌正常代谢，从而起抑菌作用。呋喃唑酮耐药性和药物**均较低，常用剂量的不良反应很少。但也有报道，呋喃唑酮可出现皮疹、皮肤黄染等不良反应。

       3、铋剂

       铋剂是一种黏膜保护剂，主要通过抑制 Hp 所产生的蛋白酶、尿激酶和磷脂酶抑制Hp。第五次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识报告推荐枸橼酸铋钾和果胶铋。铋剂应用不需考虑耐药问题，初次治疗成功率高，尤其是因抗生素耐药致 Hp 根除率较低的地区，铋剂易获取，故我国目前推荐含铋剂四联根除Hp。铋剂的短时应用效果明显，相对安全，可出现头晕、恶心、黑便等轻微不良反应，长时间服用影响健康，有发生急性肾衰竭、铋性脑病等疾病的可能。严重肾功能不全、持续性腹泻、哺乳期妇女不能使用铋剂，24h 内铋剂的服用量不应超过 600 mg，连续口服不应超过6 周。目前，铋剂为非处方药 故存在潜在的应用风险，对铋剂禁忌证患者一定要选择非铋剂根除方案，应用含铋剂根除方案患者应严格监测其不良反应，切忌超量使用和延长疗程。

       4、益生菌

       研究发现，基于铋剂不良反应研制出的微生态制剂可有效减轻其治疗不良反应。益生菌包括双歧杆菌等厌氧菌类、肠球菌等需氧或兼厌氧菌以及枯草芽孢杆菌等需氧菌。益生菌治疗Hp可通过调节肠道菌群减少不良反应发生，形成机械屏障阻止 Hp侵入，并可产生乳酸、细菌素和过氧化氢等形成肠道化学屏障，直接抑制或杀死 Hp，提高Hp根除率。

       5、中药

       此外，研究发现，黄芩、黄连、大黄、黄柏等38 种中药对 Hp 有不同程度的抑菌作用。目前，中药抑制 Hp 作用的相关研究仍处于不断探索中，有文献报道，温郁金的活性成分姜黄素对 Hp 具有抑制作用。此外，对复方中药制剂、中成药等根除 Hp 的研究也正在进行。

       参考资料

       [1]张俊璇,方超然,时鑫鑫,谭浩雨,郝欣,李建辉.根除幽门螺杆菌治疗药物的研究进展[J].医学综述,2020,26(02):316-321.

       [2]谭雨薇,朱艳丽,薛宇,高家福.最新药物治疗幽门螺杆菌感染的最新研究进展[J].广东化工,2021,48(10):117+94.

       [3]王婉婉,颜玉.幽门螺杆菌感染、检验和药物开发的研究进展[J].广东化工,2022,49(04):102-104.

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证