近十年来，免疫治疗作为肿瘤治疗的新支柱，成为科学讨论和实验的主题。

       其中PD-1/L1通路被誉为肿瘤免疫治疗领域迄今为止最为成功的靶点，应用和商业化拓展异常迅速，几乎涵盖了各大肿瘤适应症。

       PART. 01

       概述

       自首 个PD-1——Opdivo单抗于2014年获FDA批准上市后，截止目前，中国也已有8款PD-1抑制剂、4款PD-L1抑制剂上市。PD-1/L1抗体可以说是目前癌症靶向药物研发中的“过热”赛道。

       由于现阶段批准的PD-1/L1抑制剂均是大分子抗体药物，单抗存在诸多固有缺点，包括口服生物利用度差、延长的组织滞留时间和半衰期、较差的膜通透性、运输储存等方面的弊端，另外，抗体药物成本较高也是不可忽视的问题。因此，越来越多的研究人员在探索小分子化学药作为PD-1/L1抑制剂以规避治疗性抗体的缺点。

       PART. 02

       PD-1/L1小分子抑制剂百花齐放

       过去几年，国内外有很多靶向PD-1/L1的新型小分子抑制剂被报道，目前这些小分子抑制剂处于临床前或临床研究的不同阶段。

       歌礼——ASC61

       2022年1月10日，歌礼制药宣布完全自主研发的口服PD-L1小分子抑制剂ASC61已递交美国临床试验申请（IND），用于治疗晚期实体瘤。

       ASC61是一款强效、高选择性的口服PD-L1小分子抑制剂，通过诱导PD-L1二聚体的形成和内吞，从而阻断PD-1/L1的相互作用。ASC61单药在人源化小鼠模型等多种动物模型中表现出显著的抗肿瘤疗效。临床前研究显示，ASC61在动物模型中有良好的安全性和药代动力学特征。用于临床试验的ASC61口服片剂由公司专有制剂技术开发。

       与PD-1/L1抗体注射剂相比，口服PD-L1抑制剂ASC61具有以下优势：

       （1）给药方便，无需因注射用药去医院就诊；

       （2）与其他口服抗肿瘤药物联用组成全口服治疗方案；

       （3）能够及时调整给药剂量，更好地管理免疫相关不良事件。

       贝达——BPI-371153

       2021年11月12日，国家食品药品监督管理局（CDE）承办了贝达药业1类新药 BPI-371153胶囊的临床申请。BPI-371153是由贝达药业自主研发的新分子实体化合物，属于新型强效、高选择性的口服PD-L1小分子抑制剂。拟用于局部晚期或转移性实体瘤或复发/难治性淋巴瘤患者的治疗。

       临床前数据显示，BPI-371153可有效诱导和稳定PD-L1二聚体的形成及内吞，从而强有力地阻断PD-L1/PD-1相互作用。临床前研究中展现出优秀的体外及体内活性、良好的安全性及药代动力学性质。

       阿诺医药——AN4005

       2021年10月11日，药审中心承办了杭州阿诺生物1类化药AN4005片的临床申请。AN4005片是阿诺医药全新研发的口服小分子PD-L1抑制剂，在去年5月20日，阿诺医药宣布向FDA递交了AN4005的临床试验申请，将于美国启动药物安全性和药代动力学评估的临床I期试验。

       临床前研究显示，AN4005具备出色的体外活性和强大的抗肿瘤活性，可有效诱导和稳定PD-L1二聚体的形成及二聚化，从而有力地破坏PD-1/L1蛋白质间的相互作用。同时，AN4005也表现出良好的成药性和安全性。

       Incyte——INCB086550

       在2021年SITC（癌症免疫治疗学会年会）上，Incyte报告了其小分子PD-L1抑制剂INCB86550的首 个临床数据。

       一项Ⅰ期研究的初步结果表明，在 68 例可评估的未接受免疫检查点的晚期肿瘤患者中，INCB86550 的总体缓解率为11.8%，包括1例完全缓解和7例部分缓解。同时，5例患者病情稳定，疾病控制率为19.1%。

       再极医药——MAX-10181

       2021年2月1日，CDE 官网显示，再极医药1类新药 MAX-10181 片首次在国内获批临床，用于晚期实体瘤。MAX-10181 是一款口服 PD-L1 抑制剂，此前已在澳洲启动 I 期临床。

       在2019年美国癌症研究协会的年会（AACR）上， 再极医药公布了MAX-10181在人源化的肿瘤模型中与阿斯利康PD-L1度伐利尤单抗的头对头比较数据。在两次试验中，MAX-10181与度伐利尤单抗都表现出相同的MC38肿瘤抑制活性，同时MAX-10181表现出了更高的 CD8+/Treg 比值（p<0.01）。

       红日药业——艾姆地芬

       2019年11月14日，红日药业发布公告称，其小分子口服PD-L1抑制剂艾姆地芬片（IMMH-010）于近日收到国家药监局下发的临床试验通知书，同意其进行临床试验，这是国内首 个获临床试验批准的口服PD-L1小分子抑制剂。该研究计划入组96例恶性实体瘤患者，评估艾姆地芬60、120、240、360mg治疗恶性实体瘤的安全性和耐受性，确定艾姆地芬的最 大耐受剂量和II期推荐剂量，同时评估食物对晚期实体瘤患者的药代动力学影响。

       此外，南京圣和与东阳光药业也在开发PD-L1小分子抑制剂。

       PART. 03

       口服剂型未来可期

       对于PD-1/L1抗体来说，除了成本难以下降之外，其给药方式还是以静脉给药为主，每2到3周一次，平均给药时间在1-2小时并需住院。在这种情况下，皮下注射制剂型应运而生，去年上市的恩沃利单抗作为全球首 个PD-L1皮下注射制剂，相较已上市的PD-1/L1注射液，其患者依从性、安全性都有所提升。

       不过，恩沃利单抗前脚刚上市，口服小分子PD-L1药物也已经在路上了。相较于皮下注射制剂，口服小分子药物的便利性更进一步，患者只需在家口服药物即可，更容易实现癌症慢病化管理。除此之外，口服小分子药物成本更低，与静脉注射和皮下注射制剂相比，价格上可以说具有绝 对优势。

       另外，与PD-1/L1抗体注射液相比，口服小分子药物可以很容易地渗透到组织中，因此可以针对细胞外和细胞内的目标来促进抗肿瘤免疫，实现对肿瘤微环境的调节，甚至有望将“冷”肿瘤转为“热”肿瘤。而且它们的半衰期通常很短，降低了产生不良影响的机会。

       基于这些特点，现在小分子靶向药与抗体的联合用药研究如火如荼，目前的挑战是如何根据已知的分子机制合理选择化学免疫治疗组合。此外，重点应该放在优化这些联合治疗的剂量和时机上，以最 大限度地发挥它们的协同效应。

       PART. 04

       口服小分子PD-L1的机遇与挑战

       从弥补大分子抗体药的缺点和口服给药的优势两个角度来讲，口服小分子PD-L1的市场潜力还是很大。一旦开发成功，商业策略就会很灵活，既可以选择与抗体药联用来解决既有问题，又可更进一步，直接挑战抗体药的地位取而代之。稀缺性会帮助口服小分子PD-L1早期获取定价权，低成本会帮助其后期争夺大分子药物的市场。

       虽然在理论上口服PD-L1小分子抑制剂具有更好的穿透性，以及生产成本等优势，但是成药性仍需进一步临床验证。

       此前，吉利德终止了PD-L1小分子抑制剂的开发，该赛道仍具有一些不确定性……

       参考资料：

       1.CDE官网；

       2.Wu, Q., Jiang, L., Li, Sc. et al. Small molecule inhibitors targeting the PD-1/PD-L1 signaling pathway. Acta Pharmacol Sin 42, 1–9 (2021).

       3.王倩. PD-1/PD-L1小分子抑制剂的专利研究进展综述[J]. 上海医药, 2019, 40(17):5.

       4.Lu, CH., Chung, WM., Tsai, CH. et al. In vitro characterization of a small molecule PD-1 inhibitor that targets the PD-l/PD-L1 interaction. Sci Rep 12, 303 (2022).

       专栏作者

       小时光

       生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。