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Tubulysin关键三肽制备工艺优化:助力新型药物开发

https://www.cphi.cn   2022-09-27 13:09 来源:CPHI制药在线 作者:云天

为了使Tubulysin类天然产物在分子结构上更有利于ADC药物的开发,研究人员成功设计简单、可扩展的灵活三肽1(图1)。优化后的工艺,通过8步反应,仅一步需要色谱柱纯化,总产率为22.4%,这些指标均优于现有工艺路线。

       Tubulysin类天然产物是从粘细菌种分离出来的微管去稳定毒 性肽。由于该类天然产物具有显著的细胞毒 性,药物化学研究人员一直致力于研究该家族分子的结构-活性关系(SAR)和药物开发,特别是将该类分子做为有效载荷用于新型抗体偶联药物(ADC)的开发。为了使该类分子在结构上更有利于ADC药物的开发,研究人员成功设计简单、可扩展的灵活三肽1(图1)。为了满足三肽化合物1的应用需求,工艺研究人员最近对该化合物的制备工艺开展了进一步探索。

三肽1结构

       图1 三肽1结构

       如图1所示,三肽1基本结构单元包括1个N-甲基-D-高脯氨酸(Mep),1个异亮氨酸(Ile)和1个管式缬氨酸(Tuv)。虽然Ellman、 Nicolaou、Wipf等诸多研究人员对该分子的合成进行了大量的探索,但鲜有工艺路线适合其大规模制备。

三肽1的逆合成分析

       图2 三肽1的逆合成分析

       为了更好的合成三肽1,研究人员首相对其进行了逆合成分析。如图2所示,研究人员首先根据Noyori不对称还原,将三肽1逆推至化合物酮2;酮2可以由化合物4通过选择性氢硅烷化得到中间体3,然后3通过Tamao?Fleming氧化得到;片段4可以切断为化合物5、6和可商业化购买的原料7。研究人员指出,从正向合成意义上来将,使用炔做为酮的替代物,可以别面强碱性和亲核反应中产生过多副反应。

三肽1的合成

       图3 三肽1的合成

       根据逆合成分析,研究人员对三肽1进行了合成(图3)。Mep-Ile片段10可以由D-高脯氨酸和异亮氨酸苄酯在EDAC/HOBt这一简单的条件下缩合后,再将二肽进行Pd/C催化氢化反应,去除苄基,即可得到。需要指出的是,研究人员采用该保护和去保护策略,是为了减少中间体10在水洗后处理过程中的损失。

       丙胺6的制备路线较短,以酸催化异丁醛(12)与(S)-Ellman辅剂13缩合,以PPTS/硫酸钠为缩合剂,得到油性亚胺14,分离产率为89%。接着,亚胺14与三异丙基硅基乙炔(TIPS-acetylene)在强碱n-BuLi条件下发生亲核进攻,得到的Li盐化合物与溴丙烷反应即可得到中间体6。研究人员指出,这是一种非常高效、方便的单瓶、三组分耦合的反应策略,值得进一步探讨。首先,在最初C?C键形成过程中,需要甲苯/THF混合溶剂,因为使用甲苯作为唯一的反应溶剂会导致炔基化反应非常缓慢,而单独使用THF会导致较低的非对映选择性。其次,在N-丙基化反应中也观察到类似的明显的溶剂效应:如果没有添加过量的DMF,即使使用1-碘丙烷,也不能成功实现烷基化。在烷基化阶段使用DMF的逻辑在于,DMF可以使混合溶剂极性增加,且能够分解亲核有机金属低聚物,这两种特性都有利于促进双分子亲核取代反应。最后,使用原为生成的HCl脱除亚磺酰胺,得到盐酸盐6·HCl,分离收率为92%,e.r为99.5:0.5。

       成功得到中间体10和中间体6后,研究人员对该中间体的缩合进行了探索。正如预期,使用普通偶联试剂如HATU、PyBrop和EDAC的初始尝试没有成功,目标酰胺15形成了不到3%。于是,研究人员尝试了路易斯酸活化胺的条件,发现在Et2AlCl催化下,可以在保证极少消旋化(8:1)的前提下以75%的产率得到目标化合物15。接下来,中间体15脱去TIPS保护得到炔烃化合物16;化合物16与原料7偶联得到化合物4;然后将炔烃转化为酮羰基,即得到前体化合物2;最后,前体化合物2通过Noyori不对称还原即可得到目标产物1。

       研究人员指出,优化后的工艺,通过8步反应,仅一步需要色谱柱纯化,总产率为22.4%,这些指标均优于现有工艺路线。这为三肽1进一步用于药物开发提供了强有力的保障!

       参考文献:

       1. Stereoselective Synthesis of a Tubulysin Core for Antibody?Drug Conjugate Studies, Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 2138?2144       

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