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股价2天跌幅20%,PROTAC先驱怎么了?

https://www.cphi.cn   2022-11-24 15:12 来源:氨基观察 作者:黄恺

11月21日,在临床数据“泄漏”当天,Arvinas股价大跌16%。随后,公司马上安排了电话会议,跟投资者沟通了相应的情况。面对诚恳的管理层,二级市场非常给面子,11月22日,Arvinas股价再次下跌5.52%。看起来,市场从“亮眼”的临床数据背后,嗅到了不一样的味道。

       一直以来,PROTAC技术被视为重塑小分子药物竞争格局的存在,该领域的领头羊们因此备受瞩目。

       不过,PROTAC技术先驱Arvinas,似乎让市场失望了。

       日前,Arvinas公布了其核心管线ARV-471二期队列扩展部分的初步结果。数据显示,ARV-471临床获益率为38%,达到主要临床终点。

       面对不错的结果,公司表示将启动两项关键3期注册试验,以对药品疗效作进一步检视。

       不过,资本市场对这一消息却并不感冒。11月21日,在临床数据“泄漏”当天,Arvinas股价大跌16%。

       随后,公司马上安排了电话会议,跟投资者沟通了相应的情况。面对诚恳的管理层,二级市场非常给面子,11月22日,Arvinas股价再次下跌5.52%。

       看起来,市场从“亮眼”的临床数据背后,嗅到了不一样的味道。

       / 01 /

       被寄予厚望的PROTAC先驱

       提到Arvinas,大致会想到PROTAC。

       因为Arvinas是由PROTAC概念的提出者Craig M. Crews教授创办的Biotech,其也是PROTAC领域的先驱。

       PROTAC的中文名为蛋白水解靶向嵌合体,是一种双功能分子。它由三部分构成,一个靶向目标蛋白(POI)的配体、一个招募E3泛素连接酶配体、一个将二者连接起来的连接子。

       PROTAC技术的作用像是“红娘”,为致病靶点和E3连接酶牵线搭桥,二者互相靠近泛素化后,会被蛋白酶体识别并降解。

       引领PROTAC技术潮流的,正是上文提到的ARV-471。作为一款蛋白质降解剂,ARV-471可结合E3泛素连接酶和雌激素受体(ER),被视为乳腺癌治疗领域的新希望。

       当前,ER阳性/ HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗金标准,是ER降解剂氟维司群。

       虽然氟维司群已经验证了ER降解作为治疗干预措施的重要性,但在氟维司群治疗六个月后,与基线水平相比ER依然可以保留高达50%,这为更有效的ER降解剂提供了机会。

       对此,ARV-471展现了强悍的战斗力。根据临床Ⅰ期临床试验中期结果,ARV-471在平均接受过5种前期疗法治疗的ER阳性,HER2阴性乳腺癌患者中,能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平:

       平均将ER水平降低62%,最多降低接近90%。

       而且,ARV-471对野生型ER和ER突变体均表现出降解效果,意味着受众群体规模会极其广泛。

       这一临床数据公布后,Arvinas公司股价在一天之内大涨95.06%。Arvinas让人们首次真正看到了PROTAC小分子药物广阔的临床前景。

       / 02 /

       并不“出众”的ARV-471

       如今看来,ARV-471没能满足市场的期待。正如上文所说,面对公司最新公布的临床数据,投资者用脚投票。

       也可以理解,因为从Arvinas公布的数据来看,ARV-471战斗力并没有那么强悍。

       一方面,其针对携带ESR1突变的肿瘤患者,与ESR1野生型肿瘤患者的临床获益率差异极大,前者高达51.2%,后者仅有20%。这一结果,或使得ARV-471针对ESR1突变患者受众群体的“广度”或许会受到影响。

       另一方面,其似乎存在潜在的安全性问题。数据显示,在200mg队列中,有1例因治疗中出现不良事件而停药;在500毫克队列中,有2次停药和3次剂量减少。

       而根据此次临床数据,ARV-471与其它竞品相比,优势并不明显。就拿路途坎坷的SERD药物来说,ARV-471只能展现微弱的优势。

       目前,SERD药物中,进度最快的Radius公司的RAD1902,针对全人群和ESR1突变患者的无进展生存期分别为2.79个月、3.78个月;

       ARV-471低剂量组针对全人群和ESR1突变患者的无进展生存期,则分别为3.5个月和5.5个月。

       而如果相较于ER共价拮抗剂,ARV-471可能处于劣势地位。根据卫材在今年年初公布的其ERα共价拮抗剂H3B-6545的早期数据,H3B-6545针对全人群的无进展生存期为5.1个月。

       

       综合来看,市场对ARV-471的预期走低,也就不让人感到意外了。

       / 03 /

       革命性技术的机遇与挑战

       过去几年,市场对于PROTAC技术的预期逐渐走高。

       因为小分子药物研发亟需引入革命性的新技术,而PROTAC技术正是为解决该问题而生。

       与传统小分子药物不同的是,PROTAC药物不需要与致病靶点紧密、长时间结合,就能将致病靶点降解,不可成药和耐药性的问题自然迎刃而解。

       在如此强大理论支撑下,PROTAC技术自然也吸引力了众多药企关注的目光。辉瑞、拜耳、诺华等海外大厂纷纷加码;

       国内药企同样不甘落后,恒瑞医药、百济神州、海思科、开拓药业、亚盛医药、科伦药业等超过20家药企布局PROTAC技术。

       随着ARV-471高开低走,无疑给市场提了个醒,一项新技术的发展很难一蹴而就,PROTAC技术也不例外。

       与ADC、单抗等技术比起来,PROTAC技术并不算成熟,从2001年PROTAC概念提出,到2019年进入临床试验,不过才20年时间。这背后,还有许多问题有待药企们攻克。

       当然,这并不会改变市场对PROTAC技术的预期。

       作为一种革命性技术,甚至有可能彻底重塑小分子药物竞争格局,PROTAC当下存在的各种风险、研发难题,并不能阻拦药企布局的决心。

       回顾近十年生物医药领域的发展,技术革新的浪潮一波高过一波。有望攻克不可成药和耐药性这两大难题的PROTAC技术,必然会带来下一波技术革新浪潮。

       而早早站在潮头做准备的药企,终将乘风破浪。

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