12月13日，武田制药（Takeda）宣布将从Nimbus Therapeutic购买一款处于临床晚期的口服、选择性变构酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂NDI-034858。根据协议条款，武田将向Nimbus公司支付40亿美元的预付款，并在年度净销售额达到40亿美元和50亿美元后，分别支付两笔10亿美元的里程碑付款，这意味着协议总金额将达到60亿美元。

       来源：Takeda.com

       NDI-034858作为Nimbus Therapeutic研发的一款TYK2抑制剂，目前正在评估其用于多种自身免疫性疾病的治疗潜力。在临床前研究中，NDI-034858已展现出卓越的功能选择性和广泛的治疗范围。在I期研究中，NDI-034858显示出良好的耐受性等。

       12月2日，Nimbus公司公布了NDI-034858 在中至重度斑块状银屑病中的最新IIb期数据，结果表明，在对259例患者的研究中，治疗12周后，与安慰剂相比，研究中达到PASI-75（通过银屑病面积和严重程度指数测量，皮肤病变改善75%）主要终点的患者比例显著更高。除银屑病外，NDI-034858还正在活动性银屑病关节炎中进行一项2b期试验。而且研究人员正在评估用于治疗多种自身免疫性疾病。

       高达60亿美元的交易价格，一时间让本就处于风口的TYK2抑制剂再次“登上热搜”。那么作为热门靶点，国内TYK2抑制剂研发进展如何？

       TYK2——更安全的JAK靶点

       TYK2，即酪氨酸激酶2蛋白，属于JAK家族的一员。JAK是Janus Kinase的缩写，而Janus取自罗马神话中的“两面神”雅努斯。传说中它有前后两张面孔，所以当年发现它的科学家们借用这个神话人物来形容JAK的标志性特征。

       JAK家族包括TYK2和JAK1，JAK2，JAK3，其中TYK2是最早被发现的一个。也正是因为发现得早，当时还没有JAK家族的概念，所以并没有按照JAK来命名，这也使得TYK2成为了整个家族里一个特殊的存在。

       JAK通过细胞因子与JAK相关的I型和II型受体结合进而被激活。激活的JAKs启动转磷酸化，启动信号转导和转录激活因子（STAT）蛋白的招募。通过结合和磷酸化STAT，它被易位到细胞核来修改基因转录。

       JAK-STAT信号通路（来源：参考2）

       JAK-STAT信号通路与多种炎性皮肤疾病的发生相关。同时，JAK激酶也参与一些关键功能，如造血和免疫反应。简单来说，JAK家族各成员靶点相应的适应症如下：

       JAK1：主要与急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、实体器官恶性肿瘤相关；

       JAK2：主要与真性红细胞增多症、骨髓纤维化、原发性血小板增多症等疾病相关；

       JAK3：主要与急性巨幼细胞白血病、T细胞白血病和淋巴瘤等疾病相关；

       TYK2：主要与皮肤淋巴增殖性疾病、T细胞白血病相关。

       由于JAK介导的JAK-STAT信号通路会调控多个细胞因子和炎症通路，因此JAK抑制剂一直以来都是研发热点。目前已上市多种JAK抑制剂，其中第一代JAK抑制剂包括芦可替尼（ruxolitinib）、托法替尼（tofacitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、培非替尼（peficitinib）、迪高替尼（delgocitinib）；第二代JAK抑制剂包括乌帕替尼（upadacitinib）、菲卓替尼（fedratinib）、阿布昔替尼（abrocitinib）。

       不过，以上获批上市的JAK抑制剂大部分选择性不高，存在安全隐患。这是因为，以上JAK抑制剂均与JAK蛋白中的JH1结构域的ATP位点结合，而不同JAK家族成员的JH1结构域又高度相似。这样当细胞内药物浓度增高时，一个JAK抑制剂可能也会影响ATP与其他JAK激酶的结合。也就是说，一款JAK药物对其他JAK家族成员也会造成抑制，进而导致副反应的发生。如2021年9月，FDA给所有JAK关节炎药物作出严重的黑框警告。

       与此同时，TYK2抑制剂的机会来了。今年9月，FDA批准BMS的Sotyktu（Deucravacitinib）上市，用于治疗中至重度银屑病。Sotyktu通过差异化结构设计，与TYK2的假激酶结构域JH2结合，使TYK2呈非活性构象。

       其中，不同JAK家族成员的JH2结构并不相同，所以通过抑制JH2，可以只阻断TYK2所支配的IL-23, IL-12和I型干扰素的信号传导，并不会抑制其他的JAK通路。

       Sotyktu的成功上市，并且不带JAK常见的黑框警告，彻底让TYK2抑制剂站上“风口”。高选择性的TYK2抑制剂可减少泛抑制带来的脱靶效应，TYK2也被认为是潜在的更安全的靶点。据Evaluate Pharma预测，到2026年, Sotyktu销售额将会达到22.62亿美元。

       TYK2抑制剂角逐战开启，

       国内药企谁在布局？

       目前，国内包括诺诚健华、高光制药、百济神州、海思科等药企，都在开展TYK2靶点药物的研发，且已进入临床研究阶段。

       根据公开资料整理

       诺诚健华目前有两款TYK2抑制剂已进入临床试验阶段：一款为ICP-332，该药不仅对TYK2具有强效抑制活性，而且对JAK2的选择性高达约400倍，可减轻因JAK2抑制所致贫血不良反应，目前已启动针对特应性皮炎和银屑病的II期临床；另一款为ICP-488，它可高度特异性结合TYK2 JH2结构域，目前正在I期临床研究阶段。

       高光制药的TLL-018是一款JAK1/TYK2抑制剂，对JAK1和TYK2具有高度选择性和活性，目前正在全球范围内开展I期临床试验。在中国，该药已获批开展针对银屑病、荨麻疹、类风湿关节炎的临床研究。其中，针对类风湿关节炎的试验已进入IIa期临床阶段。

       启元生物的JAK1/TYK2抑制剂QY201已在中国获批多项临床试验，针对的适应症包括特应性皮炎、斑秃、银屑病、类风湿关节炎。该药也是启元生物首 个进入临床阶段的在研新药。

       BMS用实力证明了TYK2靶点的成药安全性。目前国内TYK2靶点药物研发仍处于早期阶段，未来如何通过创新式的结构优化、差异化的结构设计来取得更优秀的TYK2抑制剂，成为各大药企努力的方向。国内谁将率先突围，我们拭目以待。

       参考：

       1.Bristol Myers Squibb - Bristol Myers Squibb’s Applications for Deucravacitinib for the Treatment of Moderate to Severe Plaque Psoriasis Accepted by U.S. Food and Drug Administration and Validated by European Medicines Agency.

       2.Jennifer Beecker et al; TYK 2 inhibitors for the treatment of dermatologic conditions: the evolution of JAK inhibitors.doi: 10.1111/ijd.15605.

       3.Karaghiosoff M, Neubauer H, Lassnig C, et al. Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice.Immunity 2000; 13: 549–560.