导语

       1月18日，国家医保局公示了国家医保药品目录的结果，我们发现受到临床高度关注的德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（Insulin Degludec/Liraglutide Injection, 简称IDegLira）进入《2022年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，2023年3月1日起正式执行。

       早在2021 年 10 月，IDegLira在国家药品监督管理局（NMPA）获批，2022年3月正式上市。仅仅1年的时间，该药是凭借怎样的“硬核实力”，顺利进入国家医保目录？

       正文

       胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗是我国T2DM的主要发病根源

       多年来，随着对2型糖尿病（T2DM）发病机制的不断探索，对T2DM的认识从胰岛β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少（相对减少）与胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降（胰岛素抵抗，IR）的「二重性」，逐渐演变为胰岛β细胞分泌功能下降、IR、肝糖产生增加、脂肪细胞代谢紊乱，肠促胰岛素效应减弱，胰岛α细胞分泌胰高血糖素增加，肾 脏葡萄糖重吸收增加，中枢神经系统功能障碍、大肠/微生物异常、免疫调节异常/炎症、胃/小肠葡萄糖吸收增加的「十一重奏」（图1）¹。

       图1 T2DM 发病机制的［十一重奏］¹

       既往研究表明，我国T2DM的发病机制主要为胰岛β细胞功能障碍²。近期发表在Lancet Diabetes & Endocrinology的一项大型中国心脏代谢疾病和癌症队列研究，纳入94952例基线未合并糖尿病、年龄≥40岁的患者，评估IR、胰岛β细胞功能障碍及二者的交互作用对T2DM发生风险的影响。结果表明，大约 24.4% 的糖尿病归因于IR，12.4% 归因于胰岛β细胞功能障碍²，研究者认为这可能和饮食的西方化相关。

       因此，T2DM的治疗应强调针对IR和胰岛β细胞功能障碍的联合治疗³。临床上，基础胰岛素和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）日益成为联合治疗的选择。作为全球首 个基础胰岛素与GLP-1RA的生物复方制剂，IDegLira更是为T2DM 患者有效控糖开辟了全新的治疗思路。让我们一起从作用机制、疗效证据等方面深入了解。

       作用于双受体，实现机制互补、多靶调节

       众所周知，不同肽类生物活性分子结合的复方制剂，对其稳定性要求很高⁴。IDegLira是一种不同肽类活性分子结合的基础胰岛素 GLP-1RA 注射液，主要活性成分包含德谷胰岛素和利拉鲁肽，前者为长效基础胰岛素类似物，后者为长效 GLP-1RA类似物。通过独特的配方和工艺创新实现两种组分的稳定和共存，互不干扰⁴。而且药代动力学特征与单独注射时相当，药效学特征也能够各自保持^5,6。

       在IDegLira中，德谷胰岛素与利拉鲁肽通过［双受体机制］发挥协同、互补作用，同时作用于多个靶器官和组织⁴。德谷胰岛素作用于肝 脏、脂肪组织和骨骼肌等靶器官和组织的胰岛素受体，通过抑制肝糖生成、抑制脂解作用、增加葡萄糖消耗改善葡萄糖代谢；利拉鲁肽作用于大脑、胰 腺、胃肠道等靶器官和组织的GLP-1受体，发挥葡萄糖浓度依赖性降糖、保护胰岛β细胞、延缓胃排空、增加胰岛素敏感性等代谢调节作用（图2）^7,8。

       图2 IDegLira作用机制

       三类人群增效减副，疗效屡获验证

       在上市之初，IDegLira积累了丰富的循证证据，多项全球（DUAL I~IX系列研究）和中国（DUAL I、DUAL II研究）的3期临床试验均证实了其在不同类型T2DM 患者中的疗效和安全性^9-20。入组人群分别涵盖既往使用口服降糖药物（OAD）、GLP-1RA 、基础胰岛素治疗的 T2DM 患者。结果表明，使用IDegLira后，显著降低糖化血红蛋白（HbA_1c）1.4%～2.0%，HbA1c 达标率（＜7.0%）更高（最高达89.9%）。而且，与基础胰岛素相比，低血糖风险更低，并具有明显的体重获益；与GLP-1RA相比，胃肠道不良事件发生率更低。

       √ 既往使用OAD控制不佳的T2DM患者：研究显示^{9,12,15,17,18,19}，在 OAD 治疗的基础上，使用IDegLira显著降低 T2DM 患者 HbA_1c，HbA_1cc达标（<7.0%）的患者比例更高（55.5%～89.9%），缓解体重增加或体重减少（-1.0～1.7 kg），低血糖发生风险也更低（0.2～3.5事件/患者年）（图3）。

       图 3 OAD控制不佳的T2DM 患者，使用IDegLira的HbA_1c达标情况、体重变化、低血糖发生情况

       同时，DUAL VIII 事后分析显示，治疗结束时IDegLira组葡萄糖目标范围内时间（dTIR） 更高（90% vs. 85%，估计治疗差异 5.17%，95% CI 2.07-8.27，P=0.0011）¹⁴。

       √ 既往GLP-1 RA控制不佳的 T2DM 患者：DUAL III 研究表明¹¹，在使用最大剂量 GLP-1RA血糖仍不达标的患者中，与使用 GLP-1RA 相比，换用IDegLira的T2DM 患者 HbA_1c 进一步降低 0.94%（-1.3% vs.- 0.3%，95%CI[-1.11%，-0.78%]，p＜0.001），HbA_1c＜7% 的达标率更高（75% vs. 36%）。

       √ 既往基础胰岛素控制不佳的 T2DM 患者：DUAL V研究表明¹³，在联合二甲双胍治疗的基础上，与甘精胰岛素 U100 相比，使用IDegLira的 T2DM 患者 HbA_1c 下降更显著（-1.8% vs. -1.1%，P<0.001），体重下降更显著（-1.4 kg vs. 1.8 kg，P<0.001），确证性低血糖发生率更低（2.2事件/患者年 vs. 5.0事件/患者年，P<0.001）（图4）。事后分析显示，治疗结束时IDegLira组dTIR更高（84% vs. 79%，估计治疗差异 4.18%，95% CI 0.48-7.89，P=0.027）¹⁴。

       图4 DUAL V 研究结果

       DUAL VII是在联合二甲双胍的基础上，比较IDegLira和基础-餐时治疗方案（甘精胰岛素U100+门冬胰岛素）的疗效。试验结束时，两组平均 HbA_1c从基线时的 8.2% 降至 6.7%（P<0.0001）。与基础-餐时治疗方案相比，IDegLira组患者体重显著降低（-0.93kg vs. 2.64kg，P<0.0001）、确证性低血糖发生风险更低（1.07事件/患者年vs.8.17事件/患者年，P<0.0001）¹⁶。

       图5 DUAL VII研究结果

       扩展临床使用场景，继续添加新证据

       IDegLira的RCT研究已积累了大量循证医学证据。相关研究者持续关注和探索，不断扩展其在临床上的使用场景。

       √ 2022美国糖尿病学会（ADA）年会上公布的 HIGH 研究²¹。在既往接受过基础胰岛素或多种 OAD 治疗仍血糖控制不佳（HbA_1c≥9%-15%）的成人T2DM患者中，IDegLira与基础-餐时胰岛素治疗改善HbA_1c疗效相似。然而，IDegLira治疗组低血糖（<70 mg/dl）发生率更低（22% vs. 36%，P=0.05）（图6），且有明显体重获益（-3.7±4.1 kg vs. +8.4±5.4 kg，P<0.01（图7）。

       图6 IDegLira较基础-餐时胰岛素治疗低血糖风险更小

       图7 IDegLira较基础-餐时胰岛素治疗体重获益更显著

       √ 2022 欧洲糖尿病研究协会（EASD）上公布的早期胰岛素强化治疗转换治疗研究²²。结果显示，在基础-餐时胰岛素转换为IDegLira治疗4个月后，HbA_1c从12.3%±1.8%降至6.3%±0.9%（P<0.0001）（图8），体重从87.6±17.9 kg降至86.2±16.9 kg（P=0.299）。强化治疗期间，胰岛素平均日剂量为42.4±10.3 U，IDegLira治疗4个月后剂量为20.6±5.7剂量单位（对应的胰岛素剂量为德谷胰岛素20.6±5.7 U）。

       图8 短期强化胰岛素治疗早期转换为IDegLira后，HbA_1c显著下降

       基于大量的循证医学证据，国内外多项指南均明确提出，基础胰岛素GLP-1RA 联合制剂可作为 T2DM 治疗新选择（表1）。

       表1 国内外指南/共识对基础胰岛素GLP-1RA 联合制剂的推荐

       小结

       T2DM的发病机制涉及多器官和靶点。其中，胰岛β细胞功能障碍和IR是我国 T2DM发病的重要根源。因此，降糖治疗策略上应兼顾胰岛β细胞功能保护和改善IR，临床上基础胰岛素和GLP-1RA日益成为联合治疗的选择之一。

       IDegLira同时作用于胰岛素受体和GLP-1RA受体，机制互补。大量研究证据显示IDegLira能有效改善T2DM患者血糖水平和TIR，提高血糖达标率，而且具有低血糖发生率低、体重获益明显等优势，受到国内外指南一致推荐。未来，相信IDegLira进入医保后，将惠及更多中国T2DM患者。

       参考文献：

       1. Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE, et al. The Time Is Right for a New Classification System for Diabetes: Rationale and Implications of the β-Cell-Centric Classification Schema. Diabetes Care, 2016, 39(2):179-86.

       2. 王天歌，陆洁莉，毕宇芳,等. 中国糖尿病持续攀升新解：中年肥胖相关胰岛素抵抗成为主要威胁. 中华内分泌代谢杂志, 2020, 36(03):198-200.

       3. Saisho Y. An emerging new concept for the management of type 2 diabetes with a paradigm shift from the glucose-centric to beta cell-centric concept of diabetes - an Asian perspective. Expert Opin Pharmacother, 2020, 21(13):1565-1578..

       4. 母义明,胡蓓.新型糖尿病治疗药物：德谷胰岛素利拉鲁肽注射液. 临床药物治疗杂志, 2022, 20(06):16-20.

       5. Kapitza C, Bode B, Ingwersen SH, et al. Preserved pharmacokinetic exposure and distinct glycemic effects of insulin degludec and liraglutide in IDegLira, a fixed-ratio combination therapy. J Clin Pharmacol, 2015, 55(12):1369-77.

       6. Liu H, Luo B, Chen X, et al. Preserved pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin degludec and liraglutide when administered as insulin degludec/liraglutide in a Chinese population. J Diabetes Investig, 2022, 13(4):652-656..

       7. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology, 2007, 132(6):2131-57..

       8. Niswender KD. Basal insulin: beyond glycemia. Postgrad Med, 2011, 123(4):27-37..

       9. GOUGH S C, BODE B W, WOO V C, et al. One-year efficacy and safety of a fixed combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes: results of a 26-week extension to a 26-week main trial. Diabetes Obes Metab, 2015, 17(10): 965-73.

       10. BUSE J B, VILSB?LL T, THURMAN J, et al. Contribution of liraglutide in the fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira). Diabetes Care, 2014, 37(11): 2926-33.

       11. LINJAWI S, BODE B W, CHAYKIN L B, et al. The Efficacy of IdegLira (Insulin Degludec/Liraglutide Combination) in Adults with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with a GLP-1 Receptor Agonist and Oral Therapy: DUAL III Randomized Clinical Trial. Diabetes Ther, 2017, 8(1): 101-14.

       12. RODBARD H W, BODE B W, HARRIS S B, et al. Safety and efficacy of insulin degludec/liraglutide (IdegLira) added to sulphonylurea alone or to sulphonylurea and metformin in insulin-na?ve people with Type 2 diabetes: the DUAL IV trial. Diabet Med, 2017, 34(2): 189-96.

       13. LINGVAY I, PéREZ MANGHI F, GARCíA-HERNáNDEZ P, et al. Effect of Insulin Glargine Up-titration vs Insulin Degludec/Liraglutide on Glycated Hemoglobin Levels in Patients With Uncontrolled Type 2 Diabetes: The DUAL V Randomized Clinical Trial. Jama, 2016, 315(9): 898-907.

       14. Presented at ADA 2021, 606-P.

       15. HARRIS S B, KOCSIS G, PRAGER R, et al. Safety and efficacy of IdegLira titrated once weekly versus twice weekly in patients with type 2 diabetes uncontrolled on oral antidiabetic drugs: DUAL VI randomized clinical trial. Diabetes Obes Metab, 2017, 19(6): 858-65.

       16. BILLINGS L K, DOSHI A, GOUET D, et al. Efficacy and Safety of IdegLira Versus Basal-Bolus Insulin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin and Basal Insulin: The DUAL VII Randomized Clinical Trial . Diabetes Care, 2018, 41(5): 1009-16.

       17. ARODA V R, GONZáLEZ-GALVEZ G, GR?N R, et al. Durability of insulin degludec plus liraglutide versus insulin glargine U100 as initial injectable therapy in type 2 diabetes (DUAL VIII): a multicentre, open-label, phase 3b, ontrolled controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(8): 596-605.

       18. PHILIS-TSIMIKAS A, BILLINGS L K, BUSCH R, et al. Superior efficacy of insulin degludec/liraglutide versus insulin glargine U100 as add-on to sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor therapy: A randomized clinical trial in people with uncontrolled type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab, 2019, 21(6): 1399-408.

       19. NORDISK N. Cover Page for Statistical Analysis Plan Sponsor name: Novo Nordisk AS NCT number NCT03172494 Sponsor trial ID: NN9068-4148 Official title of study: A trial comparing the efficacy and safety of insulin degludec/liraglutide, insulin degludec, and liraglutide in Chinese subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on oral antidiabetic drugs (OADs) [Z]. 2020

       20. PEI Y, AGNER B R, LUO B, et al. DUAL II China: Superior HbA1c reductions and weight loss with insulin degludec/liraglutide (IdegLira) versus insulin degludec in a randomized trial of Chinese people with type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin. Diabetes Obes Metab, 2021, 23(12): 2687-96.

       21. Rodolfo J. Galindo, et al. A randomized controlled trial comparing the safety and efficacy of IdegLira versus basal bolus in patients with poorly ontrolled type 2 diabetes and very high HbA1c (≥9~15%): IdegLira HIGH trial. Presented at ADA2022 meeting. 217-OR.

       22. Taybani Z, et al. Early e-escalation with IdegLira in patients with type 2 diabetes using short-term intensive insulin therapy to correct severe hyperglycaemia. Presented at EASD2022 meeting. SO55-690A.

       23. ADA. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2023. Diabetes Care, 2022, 46:S140-S157..

       24. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia, 2022, 65(12):1925-1966.

       25. 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020）. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4):315-408.

       26. 《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识》编写委员会. 2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识（2021年版）. 中华糖尿病杂志, 2022, 14(1) : 21-31.