精氨酸甲基化是组蛋白甲基化的一种，是哺乳动物中最常见的翻译后修饰之一， 主要受PRMT基因家族调控。

       在哺乳动物中，共有9种PRMTs, 分为I、II、III三种类型。其中I型包括PRMT1、2、3、4、6、8，主要催化生成单甲基精氨酸（MMA）和不对称二甲基精氨酸（ADMA）；Ⅱ型包括PRMT5、9，主要催化生成MMA和对称二甲基精氨酸（SDMA）；III型包括PRMT7，主要催化生成MMA。

       研究表明，PRMTs酶活性的改变、基因突变或缺失通常会诱导癌症的发生、发展或转移。在众多PRMTs中， PRMT5近年来研究相对较多， 关注度最高。作为一种表观遗传酶，PRMT5最吸引人眼球的还是“合成致死”机制。

       所谓合成致死，就是对于细胞中的两个基因，其中任何一个单独突变或者不发挥作用时，都不会导致细胞死亡；而两者同时突变或者不能表达时，就会导致细胞死亡，利用该原理可实现选择性杀伤肿瘤细胞而不对正常体细胞产生影响。

       2016 年，两篇发表在《Science》的文章首次报道了抑制PRMT5在 MTAP 缺失肿瘤中的“合成致死”效应。与PRMT5构成合成致死的基因是甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP），这是一种抑癌基因，常在肿瘤中发生缺失。MTAP缺失患者约占全部实体瘤的15%，包括约15%的NSCLC、28%的食管癌、26%的膀胱癌和10%的食管胃癌。

       除了合成致死效应外，PRMT5还通过对底物精氨酸的甲基化修饰参与DNA修复、细胞周期、转录调控，对各种细胞功能具有至关重要的影响。目前，针对PRMT5小分子抑制剂的研究已成为抗肿瘤药物研发的热点。我们来看下都有哪些企业布局。

       PRMT5国内外布局情况

       目前大约有三十个PRMT5抑制剂在研，其中约一半进入临床阶段。进展最快的是Epizyme和葛兰素史克（GSK）联合开发的GSK3326595，是目前唯一一个进入II期临床的PRMT5抑制剂。

       此外，安进（Amgen）的AMG 193、Mirati Therapeutics的MRTX1719、SK Life Science的SKL27969、Tango Therapeutics的TNG908已完成I期临床试验。

       PRMT5抑制剂研发进展

       数据来源：药智数据、公开资料 、药智头条整理

       GSK3326595

       GSK3326595是PRMT5的选择性小分子抑制剂，属于非竞争性抑制剂。它带有一个四氢异喹啉片段（THIQ），THIQ环与PRMT5特有的残基Phe327形成潜在的π-π堆积作用，可有效抑制肿瘤体积。GSK3326595具有良好的脑通透性和抗肿瘤效果。

       目前，两项临床试验正在评估GSK3326595。在第一项试验中，招募了54例肿瘤患者，包括腺样囊性癌、结直肠癌和乳腺癌等。结果显示，89%的患者经历了治疗相关不良事件，其中最常见的包括疲劳、贫血、恶心、脱发和情绪障碍。

       另一项针对复发和/或难治性骨髓增生异常综合征（MDS)、慢性骨髓单核细胞白血病（CMML）和MDS引起的低增殖性AML的I/II期安全性和临床活性试验正在进行。

       AMG 193

       AMG 193是安进公司开发的一款PRMT5抑制剂。2022年7月，安进与IDEAYA Biosciences达成临床试验合作和供应协议，以评估MAT2A小分子抑制剂IDE397与AMG 193在MTAP缺失的实体瘤中的合成致死组合疗效和安全性。

       目前，安进正在海外开展一项随机、开放标签的I/Ib/II期试验，旨在评估AMG 193单药或联合多西他赛治疗MTAP缺失的晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学及疗效。

       MRTX1719

       MRTX1719是Mirati Therapeutics公司研发的一款PRMT5抑制剂，体外试验证明其对PRMT5有高度选择性，可利用合成致死机制对MTAP缺失细胞进行选择性抑制，而对正常细胞无影响。

       目前Mirati公司已经开展一项 I/II期、多中心临床研究，旨在评估MRTX1719在晚期、不可切除或转移性实体瘤伴MTAP基因纯合缺失的患者的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性等。

       TNG908

       TNG-908是Tango Therapeutics开发的一款PRMT5 抑制剂，2022年1月在美国获批IND。

       临床前研究显示，TNG-908对MTAP缺失的肿瘤具有很强的选择性，在体外和体内具有强大的抗肿瘤作用。Tango Therapeutics预计在2023年上半年提供TNG-908初步的安全性和有效性数据。

       SCR-6920

       SCR-6920是先声药业开发的一款PRMT5抑制剂，对PRMT5具有高抑制活性和高选择性。

       药代动力学研究显示，SCR-6920倾向于分布在肿瘤内，肿瘤内药物浓度与血浆药物浓度比值是其他在研PRMT5抑制剂的10倍左右，也就是说SCR-6920在获得更好抑瘤效果的同时，具有更低的血浆暴露量，可以更大程度降低靶点相关的血液毒 性。

       2022年3月，SCR-6920治疗晚期恶性肿瘤的多中心I期临床研究获CDE批准开展临床试验，研究将评估SCR-6920的安全性、耐受性、有效性以及药代动力学特征。

       SH3765

       SH3765是圣和药业自主研发、具有全球自主知识产权的一款PRMT5抑制剂。2021年5月，SH3765获CDE临床试验许可，拟用于治疗晚期恶性肿瘤，包括但不限于实体瘤、非霍奇金淋巴瘤等。此前，SH3765已于2021年2月获得FDA临床试验许可。

       SYHX2001

       SYHX2001是石药集团开发的一款PRMT5抑制剂。2021年12月，SYHX2001获CDE批准开展临床试验，拟用于晚期实体瘤和复发难治性血液肿瘤的治疗。

       临床前研究显示，SYHX2001对急性髓性白血病、胰 腺癌、黑色素瘤和腺样囊性癌均有显著疗效，同时具有良好的安全性和药代动力学特点，极具临床开发价值。

       PRMT5抑制剂作为一类新兴的抗肿瘤药物，目前尚处于临床研发早期，同时PRMT5抑制剂也是继PARP抑制剂之后有希望的“合成致死”疗法药物，在实体瘤和血液瘤中表现出广阔的治疗前景。目前，国内外尚无该类药物获批上市，这是一条充满挑战、前景可期的赛道。

       参考：

       1. Guccione E. The regulation, functions and clinical relevance of arginine methylation . Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(10):642-657.

       2. Matthew A. Marx et al; Fragment-Based Discovery of MRTX1719, aSynthetic Lethal Inhibitor of the PRMT5?MTAComplex for the Treatment of MTAPDeleted Cancers.J. Med. Chem. 2022,65, 1749?1766.

       3. Amgen Business Review Meeting. Retrieved February 8, 2022, from https://investors.amgen.com/static-files/6d823d7d-2fd1-405a-8c0e-22aa91bee682.

       4. Stopa N. The PRMT5 arginine methyltransferase: many roles in development, cancer and beyond.Cell Mol Life Sci. 2015;72(11):2041-2059.

       5. Marjon K, et al. MTAP Deletions in Cancer Create Vulnerability to Targeting of the MAT2A/PRMT5/RIOK1 Axis.Cell Rep. 2016;15(3):574-587.