自2011年全球首 个JAK抑制剂磷酸芦可替尼问世，十多年来，JAK抑制剂的数量呈爆发式增长，发展到如今已经有不少药物上市，并在自身免疫疾病和肿瘤领域占有一席之地。

       与JAK抑制剂全球市场的高速扩增相比，国内市场尚在萌芽阶段。目前国内JAK抑制剂市场均是进口药的天下，不过，在一众药企热火朝天的角逐中，首 个国产JAK抑制剂呼之欲出。

       杰克替尼突围

       2023年5月16日，泽璟制药官网宣布其自主研发的1类新药盐酸杰克替尼片治疗骨髓纤维化的三项临床研究成果入选2023年第28届欧洲血液学协会（EHA）年会，且研究成果相关的临床试验数据摘要已在大会官网公布，毋庸置疑，这是对杰克替尼在骨髓纤维化疾病领域研究的巨大肯定。

       图片来源：泽璟制药官网

       就在去年10月，泽璟制药提交的杰克替尼片治疗中、高危骨髓纤维化适应症的NDA申请刚获NMPA受理，杰克替尼片在国产JAK抑制剂赛道跑出了加速度，力压恒瑞医药的艾玛昔替尼，成为第一个提交NDA的国产JAK抑制剂类创新药物。

       我们知道杰克替尼对Janus激酶包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有显著的抑制作用，且对JAK2和TYK2的抑制作用最强。另外，杰克替尼还可通过抑制激活素受体1（ACVR1）活性，降低铁调素转录，改善铁代谢失衡，增加血红蛋白，降低骨髓纤维化患者贫血发生率和减少输血依赖。

       此次入选EHA年会和去年获NMPA批准上市的适应症如出一辙，由此可见骨髓纤维化适应症将成为杰克替尼大展身手的领域。

       目前在全球范围内，治疗中、高危骨髓纤维化的靶向药物只有4款，而已在国内上市的骨髓纤维化药物仅有进口药物泛JAK抑制剂芦可替尼。根据泽璟制药已披露的II期临床数据，杰克替尼在治疗中高危骨髓纤维化的疗效与安全性相比芦可替尼具有优势。

       杰克替尼与芦可替尼治疗中高危MF数据

       （非头对头对比）

       图片来源：泽璟制药公司公告

       在我国针对芦可替尼不耐受的骨髓纤维化患者尚无有效的治疗药物，杰克替尼是首 个针对该适应症开展临床试验的药物，且针对芦可替尼不耐受的中高危骨髓纤维化患者人群表现出优异疗效，有望为患者提供新的治疗选择。

       据悉，2021年芦可替尼全球销售额约为35亿美元，2022年，销售额达继续提升至39.70亿美元。据弗若斯特沙利文数据，中国骨髓纤维化药物市场规模在2020年为17.3亿元，预计到2025年和2030年药物市场规模增长至29.3亿元和33亿元。

       显然，杰克替尼押注的骨髓纤维化适应症，未来发展空间和潜力巨大，泽璟制药在杰克替尼的首 发适应症布局上算是“押对宝”，差异化适应症的布局，有助于杰克替尼迅速达到上市目标并获得EHA青睐。

       “双面神”JAK抑制剂

       Janus激酶（JAK）家族是一类与细胞因子受体组成性相关的非受体酪氨酸激酶家族。JAK家族有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中JAK1、JAK2和TYK2广泛分布在各种组织和细胞中，JAK3主要位于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B细胞和T细胞中。

       基于它们的特异性分布及功能特点，目前JAK1已成为免疫、炎症和肿瘤等领域的新型靶点；JAK2已成为血液系统相关疾病治疗和预防的作用靶点；JAK3已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶标。

       JAK抑制剂作用机制

       图源：参考来源5

       JAK与多种疾病密切相关，尤其 JAK1 亚型为多条通路的共同核心，在 JAK 家族成员中，JAK1 是唯一可以与所有 三种 JAK 形成异二聚体的亚型，JAK1 功能障碍可导致严重的炎症、自身免疫性疾病等， 因此近年来 JAK1 尤其受到广泛关注。

       自全球第 一款JAK抑制剂芦可替尼上市至今十几年的时间，JAK抑制剂经历了更新迭代，如今上市药物是一代和二代JAK抑制剂共存。

       第一代的JAK抑制剂是泛JAK抑制剂，治疗领域广阔，但宽泛的JAK家族结合也带来毒 性问题。由于JAK家族介导多种细胞因子的信号传导，不同的受体与不同的JAK相关，例如JAK2的错误抑制会导致血小板减少和贫血，JAK3错误抑制可能会导致T细胞、B细胞缺乏活性，从而引发免疫缺陷、感染和贫血等不良反应，这也是第一代JAK抑制剂最大的安全隐患，也因为安全性一直被市场诟病。

       为了降低毒副作用，具有高选择性的第二代抑制剂应运而生。第二代JAK抑制为高选择性JAK1抑制剂，提高了对特定JAK激酶亚型的选择性抑制，避免由于抑制其他亚型激酶带来的毒副作用，相比第一代产品具有高效低毒特点，心血管风险、感染风险等均显著降低，有望极大缓解安全性难题。

       竞争与未来

       全球已有多款JAK抑制剂获批，可分为泛JAK 抑制剂和特异性JAK1 抑制剂两类。凭借优异的治疗潜力，JAK1已成为新药研发的热门靶点。

       从2018年开始，JAK抑制剂获批进入爆发期。目前全球已有11款JAK药物获批，根据药物针对靶点的选择性，可分为两类，分别为选择性较低、结合谱较广的第一代泛JAK抑制剂和特异性结合 JAK1。一代JAK抑制剂包括芦可替尼、托法替布、巴瑞替尼等；另外，具有特异性结合JAK1的第二代抑制剂，包括乌帕替尼、阿布昔替尼等。

       全球获批上市的一代及二代JAK1 抑制剂

       图片来源：药智网

       据统计，从用药结构上看，目前第一代泛JAK抑制剂仍占据主流治疗地位，市场份额约70%。但随着二代JAK1抑制剂的崛起，一代JAK抑制剂整体增长逐渐疲软甚至下滑，2022年，除芦可替尼维持10%以上增速外，托法替布、巴瑞替尼销售额分别同比-26.8%、-25.5%。

       与之相反，第二代JAK1抑制剂市场份额快速上升，据艾伯维财报，首 个产品乌帕替尼于2019年获批以来高速放量，2022年销售额25.2亿美元，同比+52.8%。

       根据弗若斯特沙利文数据，2019年全球JAK抑制剂市场规模约为55亿美元，预计到2024年和2030年将快速增长至192亿美元和305亿美元。根据各企业年报数据，2022年JAK抑制剂全球销售额约100亿美元，在2021年90亿美元的市场份额基础上持续高速增长。

       自2017年芦可替尼落地中国，先后有五款进口JAK抑制剂在国内上市。根据弗若斯特沙利文数据，2019年JAK抑制剂国内销售额约为4亿元人民币，预计到2024年和2030年将快速增长至100亿元人民币和481亿元人民币。

       有“钱景”的赛道，药企们趋之若鹜，目前国内JAK抑制剂的研发如火如荼。显而易见，杰克替尼走在了赛道最前端，紧随其后就是恒瑞医药的艾玛昔替尼，目前已经完成 III 期临床；安斯泰来的吡西替尼已进入III期临床；此外还有迪哲医药、先声药业等诸多企业的JAK抑制剂已经进入临床II期，赛道拥挤，竞争日益激烈。

       国内JAK抑制剂临床研发格局

       （II 期临床及以上产品）

       图片来源：中信证券研究部

       值得一提的是，杰克替尼虽然是第一代的泛JAK抑制剂，但是纵观一众在研企业的JAK抑制剂的适应症，杰克替尼的骨髓纤维化适应症如同“一届清流”，即使从长期来看，第二代JAK1抑制剂有望逐渐取代第一代产品；即使恒瑞医药的艾玛昔替尼已于2022年11月完成III 期临床，成为本土全部自免领域首 个获得关键III期研究成功的JAK1抑制剂（但是获批适应症是：特异性皮炎），杰克替尼依旧保留有富余的竞争优势。

       况且，除了骨髓纤维化适应症，杰克替尼还开展了多个免疫炎症性疾病和纤维化疾病的临床研究，包括重症斑秃（III期）、中重度特应性皮炎（III期）、强直性脊柱炎（II期）、特发性肺纤维化（II期）、移植物抗宿主病（II期）及中重度斑块状银屑病（II期）等，临床研究稳步推进。

       结 语

       近年来，在众多靶向疗法的研发中，JAK逐渐是全球最热门的靶点之一。随着杰克替尼的申报及研究不断取得突破，国内热闹的JAK赛道将进入高潮，而杰克替尼成为国产JAK抑制剂的“破题之作”指日可待。

       参考资料：

       1. 泽璟制药官网、招股书

       2. 《JAK1 抑制剂迭代上市，立足自免蓝海市场》中信证券，2023年5月10日

       3. 《杰克替尼上市申请获受理，JAK 抑制剂再引关注》国盛证券，2022年10月23日

       4. 《一文掌握JAK抑制剂研发进展》博药，2023年4月15日

       5. 《同赛道JAK抑制剂屡遭安全性问题，辉瑞、艾伯维、礼来...谁能率先破局?》，新浪医药新闻，2021年9月9日