2023年医药市场的一个重大事件，无疑是疫情前全球销量 第一的超级重磅炸 弹药物——AbbVie的修美乐（Humira®）在2023年上半年迎来第一个生物类似药，Amgen的AmjevitaTM。今年7月份，又有7款修美乐生物类似药陆续上市。人们对于生物类似药最关注的内容之一在于它们“登堂入室”后，会采取怎样的定价计划，以及对于品牌生物制剂价格的影响。

       PART.01

       生物类似药成本节约机制

       #生物类似药

       成本节约机制

       01   产品竞争

       引入产品竞争是生物类似药节约成本的根源。生物类似药将竞争带入市场，提供参考生物产品（品牌生物制剂）的替代品。随着多家制造商争夺市场份额，竞争加剧通常会导致价格下降。

       02   开发成本

       开发生物类似药通常比从头开发新的生物药物更便宜。生物类似药制造商可以利用现有的临床数据和有关参考产品的知识，这将有助于降低开发成本。

       03   监管途径

       与原始生物制品的批准程序相比，生物类似药遵循简化的监管途径。这种简化的途径可以促使更快地批准和市场进入，从而能够更早地获得成本更低的替代品。

       04   定价策略

       生物类似药制造商通常以低价进入市场。这种具有竞争力的定价策略，有助于为患者和医疗保健系统节省成本。

       05   医疗保健系统

       政府和医疗保健系统越来越注重控制医疗保健成本。生物类似药在保持相当的疗效和安全性的前提下，提供了降低昂贵生物疗法支出的机会。

       PART.02

       生物类似药成本降低数据

       根据AAM（Association for Accessible Medicines）2022年9月发布的报告《The U.S. Generic & Biosimilar Medicines Savings Report》（美国仿制药与生物类似药节约报告）的数据，以美国切实的数据，现身说法地验证了生物类似药在节约医疗成本方面的作用。

         •  生物类似药2021年节省医疗成本70亿美元。

         •  生物类似药已用于超过3.64亿天的患者治疗，并产生了超过1.5亿天的额外治疗，如果没有生物类似药，这1.5亿天的额外治疗将无从实现。

         •  自2015年以来，节省了超过130亿美元的成本。

         •  激烈的生物类似药竞争，不仅使得生物类似药价格更低，也令品牌生物制剂的价格变得更低。

         •  现在生物类似药的平均销售价格，比生物类似药上市时的品牌生物药价格低50% 以上。品牌生物药价格也“水降船低”，自进入生物类似药市场以来价格下降了四分之一以上。

         •  生物类似药的价格对患者总体负担能力至关重要，因为如今品牌生物制剂和专科药物占所有支出的55%，但它们实际上仅占所有处方药的3%。

         •  政策制定者可以通过制定政策，支持生物类似药的可及性，并最大限度地节省开支。

       以2015-2021年7类美国生物类似物药物为例，它们实现的医疗成本节约可见图1。

       图1. 2015-2021年生物类似药对应的活性分子（单克隆抗体或蛋白质）实现的医疗成本节约，来源：AAM Report

       PART.03

       FDA批准的生物类似药

       生物类似药在美国市场的影响，随着第一款生物类似药Zarxio（filgrastim，参考产品Neupogen）2015年3月6日获批以来，呈现了显著壮大的趋势。FDA批准的生物类似药（截止2022年9月）总结见图2。

       这些生物类似药从类型上分为：

       1  支持性治疗（Supportive Care）

         •  Filgrastim

         •  Epoetin alfa

         •  Pegfilgrastim

       2   肿瘤学

         •  Rituximab

         •  Bevacizumab

         •  Trastuzumab

       3   肿瘤坏死因子阻断剂（TNF Blockers）

         •  Infliximab

         •  Etanercept

         •  Adalimumab

       4   胰岛素类

         •  insulin glargine

       5   眼科药物

         •  Ranibizumab

       图2. 截止2022年9月的生物类似药市场，来源：AAM Report

       最近推出的肿瘤生物类似药（贝伐珠单抗bevacizumab、利妥昔单抗rituximab、曲妥珠单抗trastuzumab）正在持续扩大其市场份额（图1）。

       PART.04

       生物类似药定价、市场吸收率

       与价格体系影响分析

       一项发表在JAMA Network Open上的研究，针对2011年1月1日至2020年12月31 日，在美国、德国和瑞士上市的生物类似药，分析了这些产品在2021年8月1日至 2022年2月28日这段时间内的价格和销售数据。研究发现，随着时间的进展，生物类似药占据各自市场的份额都逐渐递增。

       在美国，贝伐珠单抗（bevacizumab，Avastin®等，针对一系列癌症和眼病）生物类似药在上市后1年的市场占有率最高，达到36%；而英夫利昔单抗（infliximab，Remicade®等，针对一系列自免疫疾病）生物类似药的吸收率最低，仅有3%。在德国，阿达木单抗（adalimumab， Humira®) 生物类似药在上市一年后几乎占据了半壁江山，达到48%；而赖脯胰岛素（insulin lispro）生物类似药的市场占有率仅有2%。在瑞士，利妥昔单抗（rituximab，Rituxan®等）生物类似药最成功（25%），而甘精胰岛素（insulin glargine）生物类似药的使用率最差，仅有1%。

       从价格角度来看，生物类似药的相对价格在美国最高。在美国，截至2020年10月，生物类似药及其初始产品（即品牌生物药，或称参考产品）的每月治疗费用中位数，分别为8987美元和11503美元；在德国，生物类似药的每月成本中位数为932美元，初始产品为1285美元；在瑞士，生物类似药和初始参考产品的价格分别为1351美元和1801美元。

       此外，人们对于生物类似药的安全性和有效性抱有明显的怀疑。一项调查发现，超过一半的美国医生认为生物类似药不适合用于患者。

       生物类似药是否能够像人们直观想象的那样，对该生物制剂产品的价格产生明显的下降影响？研究发现，生物类似药产品相对于初始药物产品的价格变化，与生物类似药在上市后对于市场的占有率高度关联。也就是说，如果生物类似药能够占据更多的市场，那么它的价格下行的幅度就越大；与之相反，如果生物类似药不被市场认可的话，它的上市对于价格体系的影响就要小很多。研究发现，对于那些采用率较高的生物类似药（大于60%），药物价格一年后的降幅非常显著，其范围在21.2%- 59.3%。而认可度较低的生物类似药（市场占有率小于10%），药物价格降幅在2.4%到8.4%之间。

       在生物类似药的竞争下，生物制剂也会被裹挟着降价，这可能为支付方、患者和社会节约大量成本，尽管降价幅度取决于生物类似药的市场占有率。处方集（formulary）的设定、制造商与支付方之间的互动，也将对生物类似药价格，以及生物类似药市场吸收产生重要影响。

       然而，生物类似药市场并不是均性的，每个活性分子对应的生物类似药的市场占有率和由此产生的成本节约各不相同。

         •  生物类似药市场占有率一般会受到三个领域的影响：

         宣传

         供应商奖励

         健康计划的处方集决定

       政策制定者应调整计划，以支持低成本生物类似药受到广泛使用，以确保生物类似药更好的市场表现。

       图3. 品牌生物制剂与生物类似药价格对比，来源：AAM Report

         •  平均而言，现在生物类似药的销售价格，比生物类似药上市时品牌生物制剂产品的价格低50%以上（图3）。

         •  自生物类似药推出以来，相应的品牌生物制剂的销售价格平均下降了25%（图3）。

         •  这些趋势表明生物类似药、其相应的品牌生物药，以及在某些情况下其他高价品牌之间存在激烈的价格竞争。结果是一降俱降，全面降低价格（图3）。

       图4. 预估净价格基础上自免疾病的支出费用变化图（黄色圆点代表2023和2024年修美乐生物类似药和Stelara生物类似药上市的年份），来源：AAM Report

         •    自2012年以来，自身免疫性疾病疗法的支出每年持续增长10% - 25%，推动总体支出和患者成本上升（图4）。

         •    预计2023年和2024年新生物类似药竞争的进入，将大大减少这一趋势。具体而言，阿达木单抗（修美乐）和优特克单抗（Stelara）的多种生物类似药的上市，有望为患者、雇主和纳税人节省大量资金（图4）。

         •    促进竞争的专利协议推动了这些药物的上市，使生物类似药能够更快上市。这些新上市生物类似药的命运，将受到医保计划的巨大影响。

       图5. 预估净价格基础上肿瘤疾病的支出费用变化图，来源：AAM Report

         •  癌症治疗是医疗保健成本的主要驱动因素，控制该领域的支出对于成本控制至关重要。

         •  肿瘤生物类似药为节省成本做出了显著贡献。新生物类似药的使用，为癌症患者节省了超过35亿美元的支出（图5）。

         •  新的生物类似药将肿瘤学支出的增长率降低了近一半，并且预计在未来四年内将继续下降（图5）。

       PART.05

       结语

       目前，超过30种生物类似药已获得FDA批准在美国上市，预计未来几年还会有更多。然而，并非所有生物类似药都被认为是可互换的。互换性（Interchangeability， 图1“Int”标注）是美国独有的监管指定，允许药剂师在没有事先获得处方者许可的情况下，用生物类似药代替其参考产品。对于被认为可互换的生物类似药，制造商必须进行额外的研究，并且该药物必须符合与临床试验之外的其他 FDA标准。

       无论如何，生物类似药在未来的医药市场中，将发挥越来越重要的作用。对于医药市场的价格，将产生极其关键的协调控制作用。

       参考资料：

       1. The U.S. Generic & Biosimilar Medicines Savings Report. AAM. Sept. 2022.

       2. Carl, D. L. et al.Comparison of uptake and prices of biosimilars in the US, Germany, and Switzerland. JAMA Network Open. 2022, 5, e2244670.

       3. Hernandez, E. J. M. et al. Estimating the impact of biosimilar entry on prices and expenditures in rheumatoid arthritis: a case study of targeted immune modulators. J. Med. Econ. 2022, 25, 1118-1126.

       专栏作者

       哥哈骎

       南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家；

       拥有Lean Six Sigma黑带认证；

       著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。