慢性咳嗽（CC）是一种常见的疾病，其患病率高达12%，严重影响患者的生活质量。除了对因治疗外，目前针对慢性咳嗽治疗的药物较少。基于慢性咳嗽的发生机制，发现部分镇痛药及抗抑郁药有镇咳作用，主要有阿 片类镇痛药可 待 因和吗 啡，神经病理性疼痛镇痛药加巴喷丁和普巴瑞林以及抗抑郁药阿米替丁。但这些药物并非只针对慢性咳嗽发挥作用，在临床治疗中其不良反应甚至大于实际的镇咳作用。为了减轻药物不良反应，一些针对咳嗽通路中不同靶点的靶向药物逐渐走进人们的视野，并在临床实验中取得一定成效。

       1、阿 片类药物

       阿 片类药物的代表为可 待 因和吗 啡，是临床上最为常用的镇咳药物，主要通过抑制脑干的咳嗽中枢发挥作用，其中可 待 因曾被认为是顽固性咳嗽的首选药物。由于可 待 因可对50%的慢性咳嗽患者起效，而且对于应答者，在治疗后1~2周即可获得满意的疗效，故几十年来一直被用来治疗慢性咳嗽。不过，其潜在的不良反应以及代谢的个体差异也严重限制了其临床应用。可 待 因的不良反应主要有恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制与减慢心率等，长期使用会产生严重的依赖性。此外，可 待 因是一种吗 啡前体药物，可被肝 脏中的细胞色素P4502D6（CYP2D6）激活为吗 啡。所以，可 待 因的疗效和安全性依赖于CYP2D6 的活性和遗传多态性，个体差异使可 待 因的生物学效应具有不可预测性。与可 待 因相比，吗 啡在治疗慢性咳嗽上具有更大的潜力。首先，从效力上讲吗 啡的止咳能力是前者的10倍。其次，吗 啡在体内的代谢不受 CYP2D6 个体差异的影响，因此其疗效与安全性是可预测的。不过，与可 待 因相同，吗 啡也具有较强的中枢抑制作用包括嗜睡、呼吸抑制、便秘以及成瘾性等。

       2、神经病理性疼痛镇痛药物

       神经病理性疼痛镇痛代表药物有加巴喷丁和普巴瑞林，二者均用于带状疱疹后神经痛。由于疼痛的神经通路与慢性咳嗽类似，故此类镇痛药物也具有一定的止咳作用。加巴喷丁不仅是一种镇痛药物而且具有抗癫痫的作用，在相关报道中也报道了其良好的止咳作用。在一项随机对照试验中发现，与安慰剂相比加巴喷丁能显著改善慢性咳嗽患者Leicester 咳嗽生命质量问卷（LCQ）评分、咳嗽严重程度以及咳嗽频率。普巴瑞林作为带状疱疹后神经痛的治疗药物同样在治疗慢性咳嗽过程中显示出良好的作用。近期临床研究发现，单独使用语音病理疗法相比，普瑞巴林联合语言病理治疗慢性咳嗽能显著改善患者 LCQ 评分和视觉模拟评分。尽管如此，此类药物同样具有较多的不良反应，其中以头晕、定向力障碍、神志不清、疲劳和视力模糊等最为多见，使患者难以耐受。此外，用此类药物治疗慢性咳嗽的研究中，主观指标较多，缺乏客观指标支持，故有人提出此类药物显著改善患者LCQ评分和视觉模拟评分的原因并不是真正有效，而只是弱化了患者对咳嗽的感觉。

       3、抗抑郁药

       人们发现三环类抗抑郁药阿米替丁除了本身具有抗抑郁的作用外对其他疾病同样具有治疗效果，包括焦虑症、纤维肌痛、肠应激综合征、主观性耳聋、带状疱疹后遗神经痛等。近年来，阿米替丁在治疗慢性咳嗽中也显示出一定效果。一项治疗慢性咳嗽的临床试验证实，与可 待 因联合愈创甘油醚组相比，睡前服用小剂量阿米替林在改善慢性咳嗽患者生活质量和主观评分上效果更佳。通过对服用阿米替丁治疗特发性咳嗽的患者进行 2~3 年的随访评估阿米替林治疗特发性咳嗽的近期和长期治疗效果，结果证明阿米替林在治疗成人特发性咳嗽中显示出较好的疗效和良好的耐受性。由此可见，阿米替丁在治疗成人特发性慢性咳嗽中具有一定发展潜力。

       4、P2X3 受体阻滞剂

       P2X3受体拮抗剂Gefapixant（AF-219/MK-7264）是获批的首 款选择性 P2X3受体拮抗剂。在药物Ⅱ a期试验中， Gefapixant 将慢性咳嗽患者 24 h 咳嗽频率降低了 74%，疗效明显优于对照组，但是由于服用剂量过大，患者均出现了味觉障碍。随后的Ⅱ b 期研究表明，低剂量 Gefapixant 50 mg，3次/d 能降低37% 咳嗽频率并且味觉障碍发生率仅有48%。随机对照试验发现当 Gefapixant 的治疗剂量≥ 30 mg 时可较大程度改善咳嗽频率，当药物剂量≥ 150 mg 时对味觉影响较大。这充分说明味觉抑制与镇咳作用呈现剂量依赖性，因此寻找味觉障碍剂量与良好镇咳作用剂量的平衡点显得尤为重要。2022 年1月20日，日本厚生劳动省（MHLW）批准默沙东公司和日本杏林制药株式会社的Gefapixant片剂（MK-7264，商品名：Lyfnua®）上市，用于难治性慢性咳嗽（RCC）治疗。此外，新型高选择性 P2X3 受体阻滞剂 BAY1817080、BAY1902607、S-600918 和 BLU-5937等也已经逐渐进入临床试验阶段，高选择性 P2X3 的味觉障碍发生率会更低，镇咳作用更强。

       5、受体阻滞剂瞬时受体电位（TRP）

       ①TRPV1 拮抗剂。SB-705498是一种高度选择性和强竞争性的长效 TRPV1 受体拮抗剂。 研究结果显示，SB-705498对辣椒素引起的咳嗽患者反射敏感性增加有显著改善，但与安慰剂相比，对24h咳嗽频率没有影响。XEN-D0501是新型 TRPV1 受体拮抗剂，对辣椒素诱导的豚鼠和人离体迷走神经去极化的抑制作用比SB-705498强1000倍，其抑制效果具有浓度依赖性且作用持久。一项对RCC患者进行的双盲、随机、安慰剂对照交叉研究结果显示，XEN-D0501能显著降低患者对辣椒素的最大咳嗽反应，但对自发咳嗽频率和24h咳嗽频率没有改善。现有研究表明，TRPV1 拮抗剂可能不是RCC或慢性阻塞性肺病（COPD）患者的有效治疗靶点。

       ②由于冷空气是顽固性慢性咳嗽比较重要的诱因， TRPA1 恰巧对低温刺激较敏感且分布于外周神经元中，故TRPA1 受体同样被作为治疗顽固性慢性咳嗽的治疗靶点。TRPA1 拮抗剂 HC-030031 能减弱小鼠肺上皮细胞 Ca2+内流，抑制胞内活性氧（ROS）升高，可全部或部分抑制由AITC、肉桂醛、前列腺素和缓激肽等引起的清醒豚鼠咳嗽。使用HC-030031对CC豚鼠的皮肤进行预处理可阻断其皮肤 TRPA1 通道，降低豚鼠长时间暴露于寒冷环境中所导致的咳嗽高敏感性。 GRC17536是选择性 TRPA1 拮抗剂，可抑制AITC诱导的TRPA1 通道 Ca2+内流及柠檬酸诱导的豚鼠咳嗽。虽然在豚鼠模型中具有较强的镇咳作用，但 GRC17536在CC患者临床试验中并没有显示明显的疗效。

       ③TRPV4是另一个治疗靶点，有实验证明 TRPV4 及 ATP 的释放均与 P2X3 通道激活相关，TRPV4 的拮抗作用可以从上游阻断P2X3 的激活，这不仅避免了出现味觉障碍，而且可以起到止咳作用。然而，在最近的报道中发现选择性 TRPV4 拮抗剂 GSK2798745 对顽固性慢性咳嗽无效，药物研究进一步受阻。目前，TRPV4拮抗剂的研发尚未取得突破，其原因可能与受体代偿（即抑制一类TRP受体会诱导其他受体的激活）和剂量不够大有关。 虽然在临床前咳嗽实验模型中已证明 TRPV4-ATP- P2X3轴具有诱导咳嗽的重要作用，但目前尚缺乏TRPV4抑制剂在临床CC治疗中具有显著疗效的证据，今后可充分考虑 TRPV4拮抗剂的使用剂量或与其他药物联合使用。

       ④AX-8是一种口服强效选择性TRPM8激动剂，拟被开发用于治疗CC。用 AX-8 激活表达 TRPM8的纤维能使CC 患者的上气道敏感性正常化，从而减少咳嗽（镇咳作用）和咽喉刺激（反刺激作用）。在一项针对12例RCC患者的开放标签试验研究中，单次给予5mg AX-8的口腔崩解片可显著降低RCC患者清醒咳嗽频率。同时，数据表明 AX-8 治疗可使患者咳嗽严重程度、咳嗽刺激和渴望咳嗽的程度减轻， AX-8 有望成为治疗慢性咳嗽的新型药物。

       6、其他镇咳作用药物

       除了上述药物外已被证明有镇咳作用的药物并不少见。①Lesogaberan是一种外周作用的γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂，能抑制柠檬酸诱导豚鼠的咳嗽，显示出镇咳潜力。②可可碱能抑制柠檬酸诱导豚鼠的咳嗽和辣椒素诱导的咳嗽，于2009年在韩国被批准用于治疗持续性咳嗽。③P物质作为咳嗽内源性诱因非常重要的一环，广泛表达在中枢和外周神经系统中，在慢性咳嗽中发挥着重要作用。其作用于神经激肽-1 受体（NK1R）可介导与咳嗽、疼痛、呕吐、抑郁及神经退行性疾病等过程。最近，作用于中枢 NK1R 的拮抗剂 Orvepitant 在一项治疗慢性咳嗽的研究中显示出良好的镇咳潜力。APRAPANT 同样作为 NK1R 拮抗剂，显著降低了肺癌相关咳嗽患者客观咳嗽频率。不过，此类药物在治疗过程中显示出较多神经系统不良反应，其中以头晕、嗜睡最常见。④最近发现色甘酸钠的吸入剂 PA101 可与 G 蛋白偶联受体 GPR35 结合从而降低 C 纤维的活性。不过，最近研究发现 PA101 仅对肺纤维化及 ACEI导致的慢性咳嗽有镇咳作用，对于顽固性慢性咳嗽似乎无显著作用。⑤电压门控钠通道阻滞剂利多卡因雾化吸入也具有一定镇咳效果，其作用机制得益于电压门控钠通道在动作电位的产生和传播中的关键作用。

       随着人们对慢性咳嗽认识的深入，越来越多镇咳药物被发现，慢性咳嗽的治疗也更加具有针对性。但大多药物的镇咳作用尚不明确，需要进一步的临床试验对其机制、安全性及疗效进行详细评估，药物治疗慢性咳嗽依然任重而道远。

       参考资料

       [1]姚玥,吴灏,张家硕等.咳嗽治疗靶点及其新药研究进展[J].中国新药杂志,2023,32(15):1538-1545.

       [2]赵凌云,李宏云.慢性咳嗽的治疗新进展[J].中国全科医学,2021,24(08):930-940+946.

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。