获批与拒绝默沙东慢性咳嗽治疗新药新进展

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作者：小药丸来源：CPhI制药在线

2022-01-26

近日，默沙东旗下慢性咳嗽治疗新药P2X3受体阻断剂Gefapixant迎来了在美国、日本的最新申报进展：Gefapixant 45mg的片剂刚在日本获得了批准，商品名为Lyfnua，用于成人治疗难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC），打破了该领域的空白。

近日，默沙东旗下慢性咳嗽治疗新药P2X3受体阻断剂Gefapixant迎来了在美国、日本的最新申报进展：Gefapixant 45mg的片剂刚在日本获得了批准，商品名为Lyfnua，用于成人治疗难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC），打破了该领域的空白；而在美国，Gefapixant 的上市申报之路似乎不太顺利，FDA此次给出了完全回复函（CRL），拒绝了Gefapixant的上市申请，要求默沙东提供更多的疗效证据，此次CRL与药物的安全性问题无关。

口服、选择性P2X3受体拮抗剂

据估计，目前全球有5%-10%的成年人患有慢性咳嗽，其中一部分为难治或无法解释的慢性咳嗽，这类患者尽管接受了适当的治疗，但症状仍然持续存在。P2X3为食道和肺部神经元的重要通路，针对该靶点的新药研发一直备受关注。

P2X3受体是气道内膜中感觉神经纤维（主要是C纤维）上的受体类型之一。细胞外三磷酸腺苷（ATP）与气道C纤维上P2X3受体的结合也会被感知为潜在损伤的信号，产生动作电位，从而引发咳嗽。阻断细胞外ATP与P2X3受体的结合被认为可以减少感觉C纤维的激活及咳嗽。

Gefapixant是一种口服、选择性P2X3受体拮抗剂，开发用于治疗顽固性或原因不明的慢性咳嗽，在同类在研药物中进度最快，有望凭借慢性咳嗽的治疗获得数十亿美元的市场。

两项Ⅲ期临床数据

2020年03月17日，默沙东公布了Gefapixant的两项关键Ⅲ期临床试验COUGH-1、COUGH-2数据，这是在RCC成人患者和UCC成人患者中开展的首个并行Ⅲ期试验。

COUGH-1的研究结果显示，在治疗在12周时，与安慰剂相比，接受Gefapixant 45mg治疗患者的24小时咳嗽频率减少18.45%；COUGH-2研究显示，在治疗在24周时，与安慰剂相比，接受Gefapixant 45mg治疗患者的24小时咳嗽频率减少14.64%。但是在两项研究中，Gefapixant 15 mg每日2次均未能到达减少咳嗽次数的主要疗效终点。

部分同类在研药物

目前，在全球针对P2X3受体阻断剂的开发领域，除了默沙东的Gefapixant之外，Bellus的BLU-5937、拜耳的BAY 1902607等均进入了II期临床阶段。

Bellus的BLU-5937正在开发用于治疗慢性咳嗽、慢性瘙痒和其他与超敏反应有关的疾病。在此前临床试验遭遇重大挫折之外，2021年底，BLU-5937的一项IIb期临床试验获得了积极结果：50 mg和200 mg BLU-5937组在接受治疗第28天时，使难治性慢性咳嗽（RCC）患者经安慰剂调整的24小时咳嗽频率降低了34%；同时，BLU-5937具有良好耐受性。

围绕BAY 1817080，拜耳正在开发该药用于子宫内膜异位症、慢性咳嗽、膀胱过动症等多种适应症的治疗。2020年9月，BAY 1817080已在中国获批开展针对“难治性和/或原因不明的慢性咳嗽（RUCC）”的临床研究。2021年1月底，BAY 1817080在中国获批针对子宫内膜异位症的临床试验，BAY 1817080在中国的研究适应症正在不断扩展。

部分同类在研药物

数据来源：公开资料整理

在国产在研P2X3药物的备战中，2021年6月，国内朗来科技旗下开发的QR052107B获批临床，用于治疗难治性或不明原因的慢性咳嗽，是国内第一款进入临床阶段的国产P2X3受体拮抗剂。继朗来科技之外，由泰德医药自主研发的二代高选择性的P2X3受体拮抗剂TCR1672片于2021年12月在国内临床试验申请获批，用于治疗难治性慢性咳嗽。同年9月初，TCR1672的IND申请获得FDA受理。