近日，Madrigal Pharmaceutical宣布已经完成向FDA滚动提交Resmetirom的新药申请，用于伴肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成人患者治疗。

       药物治疗的空白领域

       非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的更晚期形式。据估计，目前全球超过20%的成年人患有NAFLD。NASH是导致肝 脏相关死亡的主要原因，对全球卫生系统造成日益加重的负担。

       值得注意的是，在目前NASH药物治疗领域，全球尚无有效疗法获批。在过去的数十年中，基于NASH药物治疗的开发纷纷折戟，市场期待有新的破局者出现。

       曾经的标杆 开发进展最快的NASH治疗新药

       按照药物的作用靶点分类，全球在研的NAFLD药物主要可以分为FXR激动剂、THR-β激动剂、PPAR激动剂、GLP-1R激动剂、ACC抑制剂、FGF19和FGRF21类似物、CCR2和CCR5拮抗剂等这些类别。

       其中，基于FXR和THR-β的靶点药物积累了许多临床支撑数据，被行业寄予了厚望，奥贝胆酸就是其中的典型代表。

       作为全球第一款进入III期临床的NASH在研药物，奥贝胆酸于2015年1月获得了FDA授予的治疗伴有肝纤维化NASH患者的突破性疗法资格认定，次年5月又经FDA批准用于原发性胆汁性胆管炎治疗，该药物一度被视为NASH领域药物疗法后来者的标杆。

       然而，今年6月22日，Intercept Pharmaceuticals收到了FDA的完整回应函（CRL）。该CRL回应了奥贝胆酸用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝硬化前期伴有肝纤维化患者的新药申请（NDA）结果：FDA表示，经审查，目前的数据不支持奥贝胆酸获得批准。

       需要注意的是，这是FDA第二次拒绝奥贝胆酸用于NASH治疗的新药上市申请。接连受挫，Intercept Pharmaceuticals决定停止所有与NASH相关的投资。

       前车之鉴 有迹可循

       FXR通常在肠与肝 脏中表达，是胆酸、炎症反应、纤维化与代谢通路的关键调节分子。奥贝胆酸是一种FXR激动剂，可通过活化FXR降低肝细胞内的胆酸浓度。

       基于公开的信息总结，FDA针对奥贝胆酸的两次拒绝都围绕了这款在研新药的疗效不够显著、安全性问题较为严重。

       这也给了后来者突围的明确信号，即提升药物疗效的同时最 大程度降低药物本身的安全性风险。

       接棒奥贝胆酸 Resmetirom迎来了上市前的关键时刻

       靶向潜力靶点之一，Resmetirom可高度选择性激活肝细胞中的THR-β，同时并不会影响心脏及骨骼等其他部位的正常生理功能。

       在吸取了奥贝胆酸等药物失败的经验和教训基础之上，Resmetirom在临床试验设计上，尽可能地优化了患者筛选和检测策略，以达到更好的药效结果。

       围绕该药物的临床开发计划包括了18项支持NDA的临床研究。在关键性的III期MAESTRO-NASH系列试验中，Resmetirom实现了肝组织学改善终点即NASH的消退和肝纤维化的减轻，以支持加速批准用于治疗伴肝纤维化的NASH。在MAESTRO-NASH和III期安全性研究MAESTRO-NAFLD-1中，导致动脉粥样硬化的脂质和脂蛋白均因Resmetirom而降低，患者在无创肝 脏健康指标方面也实现了潜在有意义的改善。总体上而言，Resmetirom的安全性和耐受性表现良好。

       2023年4月，Resmetirom被美国FDA授予治疗伴肝纤维化的NASH成人患者的突破性疗法认定。接棒奥贝胆酸，Madrigal Pharmaceutical在向FDA提交此次新药上市申请的同时，还提出了就Resmetirom进行优先审批的要求。

       作为一款每日口服一次的THR-β选择性激动剂，Resmetirom迎来了用于NASH治疗药物上市前的关键时刻，值得市场期待与关注。