近日，Nature 刊载了一篇题为 "The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion "的研究论文，引发关注。

       这篇论文的研究结果指出，通过阻滞β1-肾上腺素能神经元可以抑制T细胞耗竭。换成一种通俗易懂的说法，这项研究在生物医学分子-细胞水平层面部分论证了压力促癌这种传统的民间认知。

       β1-肾上腺素受体的兴奋

       体内的肾上腺素受体可分为α受体和β受体两类，其中β受体包括了β1受体和β2受体两种亚型。

       β1受体受体主要分布于心肌，儿茶酚胺(尤其是肾上腺素)与β1受体结合，可产生兴奋效应；β2受体主要分布于支气管、胃肠、膀胱平滑肌、骨骼肌血管及冠状血管等处。

       β1受体兴奋可以引起多种生理反应，包括：心脏兴奋，可以引起心脏的收缩和心率增加；肾素分泌增加，进而促进血压升高；脂肪分解，可以促进脂肪的分解和代谢；胃肠道平滑肌收缩，从而导致胃肠道的蠕动和排空增加。

       T细胞耗竭

       通常，T细胞耗竭是指常见慢性感染和癌症患者体内T细胞功能丧失。由于长期暴露于持续性的抗原和炎症，过度透支的T细胞逐渐失去了效应功能，同时记忆T细胞的特征也开始缺失。

       发生耗竭的T细胞在功能上有别于效应T细胞和记忆T细胞，其特点是效应功能丧失，抑制性受体表达增高且持续，表观遗传和转录谱发生改变，最终发生代谢方式的改变。

       诺奖发现建立 T细胞耗竭与癌症治疗联系

       T细胞耗竭是近十年整个免疫学最重要的内容之一，这种状况的发生是癌症患者免疫功能障碍的主要因素之一。当T细胞耗竭时，即使体内存在威胁，T细胞也无法有效工作，这可能使癌症病情恶化。

       2018年，日本科学家Tasuku Honjo和美国科学James P. Allison凭借免疫检查点抑制癌症疗法的发现获得了诺贝尔生理或医学奖。Tasuku Honjo是日本京都大学免疫学家，曾于1992年发现T细胞抑制受体PD-1。美国MD安德森癌症中心免疫学家James P. Allison于1996年在动物实验中证明了CTLA-4抗体可增强免疫并治疗肿瘤。

       Tasuku Honjo和James P. Allison的工作揭示了T细胞耗竭与癌症治疗之间的联系，PD-1单抗等免疫检查点抑制剂可逆转T细胞的耗竭状态，恢复肿瘤微环境肿瘤浸润T细胞（TIL）功能，缓解部分恶性黑色素瘤患者的症状。

       Nature新发现 压力促进癌症

       当人体处于较大的压力状态时，体内的肾上腺素等激素分泌相应增加。这些激素可以与包括β1受体在内的多种受体结合，受体兴奋后可产生一系列后续的生理反应。

       开篇提到的Nature新研究发现，压力相关的儿茶酚胺与T细胞耗竭具有显著关联，这类胺类物质包括了肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺。

       具体而言，CD8 T细胞的耗竭会刺激 β1肾上腺素受体（ADRB1）表达，而儿茶酚胺会抑制ADRB1阳性 T细胞分泌细胞因子及增殖。

       值得关注的是，发生耗竭的CD8 T细胞将以ADRB1依赖性的方式聚集在交感神经周围。通过阻滞 β1肾上腺素信号的传导能够缓解慢性感染中的T细胞耗竭，并在与黑色素瘤中的免疫检查点抑制剂（ICB）相结合时改善了效应T细胞的功能：在ICB耐药的胰 腺癌模型中，β受体阻滞剂和ICB协同增强CD8阳性T细胞反应并诱导组织驻留记忆样T（TRM）细胞的发育。

       此外，这篇论文还提出了另外一项研究结果，即恶性肿瘤的发生与患者儿茶酚胺的水平升高存在相关性，或者换言之，大约相当于日常所说的压力促癌的另外一种科学描述。

       总体而言，这项研究揭示了交感应激反应、组织神经支配与T细胞耗竭之间的联系，并且在一定程度上证明了某些抗肿瘤药物的潜在作用机制，即通过阻断 CD8阳性 T细胞中的 β 肾上腺素信号达到缓解或治疗癌症的目的。

       参考资料：The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion