九月，专注于双抗研发的友芝友生物登陆港交所，在其研发管线中，有一款VEGF×ANG2双抗Y400特别引人注意，因为这款Y400与罗氏的法瑞西单抗有着相同的靶点组合。根据罗氏披露的财报数据，法瑞西单抗仅今年上半年的销售额就达9.57亿瑞士法郎（约10.5亿美元），同比增长5倍，俨然成为又一款眼科药物“爆品”。

       抗VEGF眼药虽然登上舞台的时间不长，因为有着较为明确的研发路线，所以不论是技术，还是进度，都在发生日新月异的变化。

       三足鼎立局面

       曾几何时，老年性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）、视网膜静脉阻塞（CRVO）、早产儿视网膜病变（ROP）、新生血管性青光眼（NVG）和病理性近视等疾病因为找不到有效的治疗药物而一直困扰着眼科医生。直至1989年，“抗VEGF之父”费拉拉博士成功分离出VEGF并命名“血管内皮 生长因子”，希望才逐渐展现。

       血管内皮 生长因子（VEGF）是生长因子家族的一员，主要作用于血管内皮细胞，参与血管形成、胚胎发育、肿瘤发展等重要进程。在哺乳动物中，VEGF主要包括五种：VEGF-A、PGF（胎盘生长因子）、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D，通常情况下，VEGF即为VEGF-A。

       VEGF参与许多血管生成依赖性疾病的发病及其进展，包括癌症、某些炎性疾病以及糖尿病视网膜病变等。

       2006年，是抗VEGF药物在眼科应用里程碑的一年，基因泰克与诺华的眼科业务部共同合作开发了第二个眼科抗VEGF药物-Lucentis（雷珠单抗），因其显著的效疗而声名鹤起。当年《科学》杂志称雷珠单抗为“人类历史上第一次让新生血管性AMD患者得到视力提高的治疗方法”，将其评为年度十大科技成果之一。

       自此，视网膜病变的治疗开辟了一个新的天地。

       实际上，在雷珠单抗上市之前，一个叫做VEGF Trap的药物几乎和雷珠单抗同步研发，同时起步。然而，由于错误估计了药物的商业前景，研发公司一直按兵不动，白白浪费了五年时间，后来由拜耳公司接手以后，才全面推进了VEGF Trap临床研发，并推向市场，这款药物就是阿柏西普。

       2012年，雷珠单抗进入中国，形成AMD市场的垄断局面。然而这样的局面并没有维持多久，一款重磅国产新药横空出世。

       2014年，康柏西普在中国获批上市。

       康柏西普是康弘药业历时近10年自主研发的国产原创1类生物新药。其活性蛋白是抑制血管新生的融合蛋白——FP3蛋白为新一代抗VEGF融合蛋白，结构上为100%人源化，能有效地结合VEGF-A，VEGF-B，PLGF等多个病理性新生血管相关的靶点，在全球范围内拥有独立的自主知识产权。

       2018年，阿柏西普在中国获批。

       阿柏西普是全人源化的融合蛋白，由再生元和拜耳合作开发，可同时阻断VEGF-A、VEGF-B以及PIGF，作用靶点更广，可更有效地结合VEGF二聚体；同时它作用时间更长，具有更持久的疗效，主要用于治疗新生血管（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）及糖尿病性黄斑水肿（DME）。

       至此，中国眼底病治疗市场三分天下的局面形成。

       随着雷珠单抗和阿柏西普核心专利的到期，各类生物类似药正在急速赶来。另外，由于传统抗VEFG药物的局限性，诸多创新疗法也相继出现，眼底病治疗市场再度风云四起。

       局限性助推创新爆发

       随着电子化产品的发展，人口老龄化等多方面因素的影响，眼科疾病以及慢病引发的眼科疾病发病率将随之提升，眼底血管病变的发病人数将加速增长。据统计，目前全球范围内眼底血管病变保有人数超过4亿人。

       根据弗若斯特沙利文数据，2016-2020年，中国眼科药物市场规模从151亿元增长至188亿元，复合年增长率为5.7%；预计2025年将达到440亿元，2030年将达到1166亿元。

       由雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普三足鼎立组成的中国抗VEFG眼科药物市场在2022年的规模超过37亿元。其中，2022年，雷珠单抗在中国销售额16.7亿元，同比下降1.73%；康柏西普销售额13.66亿元，增长3.53%；阿柏西普销售额7.22亿元，下降1.43%。

       尽管雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普创造了可观的市场规模，但由于抗VEGF药物的一些特性，在便捷性、疗效和安全性上依然不够完 美。

       首先，抗VEGF治疗从本质上来说仍是对症治疗，需要多次注射，两次注射间隔从一个月到数月，病人需要反复玻璃体腔注药治疗，这个软肋仍然是患者获得治疗最大的一个障碍。

       其次，有一定比例的患者对传统抗VEGF治疗不应答或快速抗药反应，所以寻求更有效的药物来代替传统抗VEGF药物也是一个方向。

       再次，就是抗VEGF治疗有一定比例的不良反应。不良反应中眼内炎是最值得关注的问题，其发生率约为1/3000次注射(0.033%)。眼部炎症和闭塞性血管炎已被报道与抗VEGF玻璃体腔注射有关。

       因此，如何获得更长效的药物，如何让患者无需接受频繁的、甚至后续避免玻璃体腔注药采用可再充填的给药方式，已成为眼科新药研发者追求的一个目标。

       庆幸的是，沿着已明确的方向，越来越多的抗VEFG眼科药物的研发惊喜开始呈现。

       大乱斗时代来临

       2023年8月，诺华递交了布西珠单抗注射液的新药上市申请并获得受理。

       Brolucizumab（布西珠单抗）是诺华开发的一种靶向抑制VEGF的人源化单链抗体片段，它的分子量很小，对VEGF-A的所有亚型均有很强的抑制作用；可以通过抑制VEGF信号通路，进而抑制新生血管病变的增长，清除视网膜水肿，并且改善患者的视力。布西珠单抗的优势在于注射频率为每3个月1次，给药间隔长于雷珠单抗（每月1次）和阿柏西普（每2个月1次）。

       2019年10月，布西珠单抗在美国获批上市，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）；2022年3月，该产品又获得欧盟委员会批准用于治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）。

       布西珠单抗在2022年的销售额为2.03亿美元，2023年上半年销售额为1.04亿美元，但这样的成绩单比罗氏的法瑞西单抗差多了。

       法瑞西单抗是全球首 款眼科双抗药物，具有120mg/mL的高浓度制剂，已于全球多个国家获批上市。在年龄相关性黄斑变性(AMD)和糖尿病性黄斑水肿(DME)的III期临床试验中，与每8周注射一次的阿柏西普相比，使用法瑞西单抗治疗可以获得类似甚至更好的视力改善效果，并且更多的患者可以延长治疗间隔时间。

       具体而言，在AMD的III期临床试验中，有45％的患者法瑞西单抗注射间隔时间可达16周，79％的患者法瑞西单抗注射间隔时间在12周以上；而在DME的III期临床试验中，超过50%的患者法瑞西单抗注射间隔时间可达16周，超过70%的患者注射间隔治疗时间可达12周以上。

       因此，法瑞西单抗注射时长为每3-4月一次，一年注射3-4次便能达到效果，而雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普全年按照标准治疗需要注射的次数分别为12次、8次和6次。

       也由于注射间隔时长的优势，法瑞西单抗成为罗氏最强增长动力。根据罗氏预测，法瑞西单抗在2023年销售额将超过20亿美元。

       值得关注的是，本文开头提到的与法瑞西单抗同为VEGF×ANG2双抗的Y400，已由康哲药业Liecense-in收入囊中，代价首付款500万美元，最高里程碑付款2.2亿美元。

       法瑞西单抗的成功极大地刺激了抗VEFG眼科药物沿着双抗，甚至是三抗的方向发展，并呈现出越来越热闹的态势。

       根据药智数据，抗VEGF眼科药物的研发赛道市场竞争非常激烈，全球范围内有105个项目在研，中国有24个。

       在国内VEGF单抗研发中，兆科眼科、迈威生物、泰康生物、百奥泰等已处于临床III期阶段。

       兆科眼科的TAB014为中国首 款处于临床阶段基于贝伐珠单抗用于治疗wAMD的抗体。目前正招募TAB014第III期临床试验的患者，预期于2024年底前完成患者招募。

       迈威生物的9MW0211是基于兔单克隆抗体及人源化改构技术获得的重组抗VEGF人源化单抗，目前正处于II/III期临床研究第二入组阶段。

       百奥泰的BAT5906目前正在我国开展2种适应症的临床研究，其中治疗湿性（新生血管性）年龄相关性黄斑变性（wAMD）正在进行Ⅲ期临床研究，治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）适应症正在进行II期临床研究。

       双靶点抗VEGF药物研发中，荣昌生物的RC28-E、信达生物的IBI302研发进度靠前。

       荣昌生物的RC28-E是一款首 创的VEGF/FGF（成纤维细胞生长因子）双靶标融合蛋白药物，由VEGFR1、VEGFR2和FGFR1的胞外结构域与人IgG1融合而成，其中IgG1片段可延长药物在血清中的半衰期，从而减少给药频率。目前RC28-E正在进行III期临床研究，旨在评估RC28-E治疗wAMD患者的有效性和安全性。

       信达生物的IBI302是一款于2012年从圆祥生命科技引进的创新性双靶向特异性重组全人源融合蛋白。IBI302的N末端可与VEGF家族结合并阻断其介导的信号通路，从而抑制血管上皮细胞增殖和血管生成，降低血管通透性和减少渗漏；IBI302的C末端可以特异性结合C3b和C4b并抑制二者介导的补体激活经典途径和补体激活替代途径，减少补体介导的炎症反应。通过以上两种机制，IBI302可以实现治疗和控制nAMD的目的。目前已进入III期临床试验，旨在评估IBI302对比阿柏西普治疗nAMD的有效性和安全性。

       结 语

       除了创新药外，一大波生物类似药已摩拳擦掌。美国FDA已批准Biogen/三星Bioepis联合研发的雷珠单抗生物类似药SB11上市，国内首 个阿柏西普生物类似药、雷珠单抗生物类似药的上市申请均由齐鲁制药发起，后续包括博安生物、迈威生物等也已发起冲锋。随着搅局者不断出现，不久的将来，国内抗VEFG眼科药物市场将愈加热闹，静待后续。