乌帕替尼仿制之路：迈过一道坎，还有一堵墙，仿制药的春天仍在远方

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作者：冯朵来源：药渡仿制

2023-11-22

通常，只有在解决了所有有效专利问题之后，仿制药上市，专利侵权风险才得以清除。就仿制乌帕替尼而言，仅无效掉其中一件核心专利CN102711476B（专利①）是不够的，因为至少还有另一件覆盖乌帕替尼的通式专利CN109053742B（专利②）仍处于有效状态，且权利稳定性较好。

一、乌帕替尼的2件核心专利

二、无效理由和证据

1. 关键证据：证据2

2. 乌帕替尼的无效理由

3. 专利CN102711476B通式范围被删除的原因推测

4. 专利CN109053742B通式范围维持有效的原因

三、对仿制药的影响

提要

通常，只有在解决了所有有效专利问题之后，仿制药上市，专利侵权风险才得以清除。

就仿制乌帕替尼而言，仅无效掉其中一件核心专利CN102711476B（专利①）是不够的，因为至少还有另一件覆盖乌帕替尼的通式专利CN109053742B（专利②）仍处于有效状态，且权利稳定性较好。

与专利①的通式范围及乌帕替尼不同，专利②的通式可以享受第一份优先权。在可以享受最早优先权日的前提下，专利②的通式不受证据2的影响。因此，专利②通式既没有新颖性问题，也没有创造性缺陷，专利局已作出维持权利要求1通式有效的决定。

一、乌帕替尼的2件核心专利

乌帕替尼的化合物专利早在2011年6月9日申请，国际公开号为WO2011068881。进入中国前前后后共有4件专利申请。其中，专利CN102711476B和CN109053742B（下文分别称为专利①和专利②）分别以化合物、组合物的方式保护了重点分子乌帕替尼，并获得了相应的通式范围。这两件已在“上市药品专利信息登记平台”做了信息登记。

图1 乌帕替尼的结构

图2 乌帕替尼的2件核心专利

2022年12月20日，四川国为对这2件核心专利同时发起无效挑战，2023年8月无效请求审查决定公开：专利j全部无效，专利k部分无效。

对于专利①：

专利权人在无效程序中，已将通式范围（权利要求1-10）删除，并仅保留了唯一一个化合物：乌帕替尼。

仅要乌帕替尼一个化合物，该稳定了吧？不然。由于乌帕替尼没有在第一份优先权中记载，而不能享有第一份优先权日期，这时，一件Abbive自己申请专利，成为现有技术，且根据专利文本记载，无法证明创造性而被宣告无效。

对于专利②：

通式范围（权利要求1-3）由于可以享受优先权，维持有效。

乌帕替尼被无效，无效理由同1号专利的无效决定。

图3 经国知局宣告无效后的权利范围

说明：通式范围权利要求和化合物权利要求是单独的，互不影响的两种权利要求。

虽然乌帕替尼权利要求被无效了，但通式范围的权利要求是不同的技术方案，依然涵盖乌帕替尼。

二、无效理由和证据

1.关键证据：证据2

早在2009年6月，Abbive就提交了证据2（WO2009152133A1）的正式申请，证据2和涉案专利都有相同的式（Ic），在取代基选项上重叠度也很高。在各自专利中，有的具体化合物同时落入二者的保护范围中，如乌帕替尼也落入证据2权利要求38的范围内；甚至两件专利中有相同的实施例化合物，如证据2的实施例19和16对应涉案专利的化合物AA1.27和AA1.26。

图4 乌帕替尼母核的2个化合物，同时作为证据2和涉案专利的实施例

时间关系上，证据2比涉案专利申请早了约17.5个月。在证据2即将公开前，涉案专利的第一份优先权提交。这种申请操作也算常见。

但是，划重点！！

证据2公开后，涉案专利还有新增加的通式范围和化合物。

乌帕替尼——就是在证据2公开后才加入到两件涉案专利里的“新增加的化合物”；

相同的，专利①中的通式范围——证据2公开后才加入的“新增加的通式范围” （下文有详述）；

不同的是，专利②中的通式范围——证据2公开前的第一份优先权中已有记载的。

这很可能就是2件专利的通式范围，2种结局的原因！

图5证据2和涉案专利的时间链

于是，如果不能享受优先权，在评价创造性时，需证明与证据2中化合物19或16相比，所具备的预料不到的技术效果。

2.乌帕替尼的无效理由

涉案专利中，只提到了JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、KDR、FIt-2 等多种激酶抑制剂的机理、药理实验条件等，但除了提供JAK3 抑制活性数据之外，并未聚焦到其他类型的JAK活性以及选择性，也未提供任何活性数据。专利权人后补充提交的有关JAK1和JAK2 活性数据以及选择性不能从原始申请文件公开的内容所获得，上述补充实验数据不应予以接受。

图6 涉案专利原始文本中乌帕替尼（化合物AA.1.60）的JAK3抑制活性效果记载