在上一期的分享中，我们探讨了共晶体系在开发复方药物制剂中的应用（诺华重磅心衰药——ENTRESTO开发启示录）。这次，我们将聚焦于无定型药物复方制剂的开发，以福泰制药（Vertex Pharmaceuticals Incorporated）为例，探讨其在药物开发领域的创新和业务拓展。

       福泰制药以其针对治疗囊性纤维化（CF）的孤儿药起家，现在已经发展为庞大的生物技术公司，市值逼近千亿美元，年营收近百亿美金。它的成功得益于突破性药物如TRIKAFTA（三组分复方制剂）。尽管这些药物价格高昂，但它们在改善CF患者的肺功能和生活质量方面效果显著，使得福泰在CF治疗领域占据了独占地位。此外，福泰还在不断开发新的治疗方案，包括不久前（2023年11月17日）被批准的基因疗法治疗镰刀细胞病和β地中海贫血，后续还有针对止痛、肾脏疾病、糖尿病等的治疗方案。

       尽管福泰已进入多个新领域，但其收入的90%仍来自治疗CF的TRIKAFTA/KAFTRIO。TRIKAFTA是一种由三种药物复合的制剂，年治疗费用高达30万美元。下文将探讨这类高价药物的定价原因及其未来的市场竞争形势。

       什么是囊性纤维化？

       囊性纤维化（CF）是一种CFTR蛋白因基因突变而导致功能缺陷或丢失的遗传性疾病。CFTR蛋白在细胞膜上负责运输氯离子，异常的CFTR蛋白会影响氯离子运输，导致黏液浓稠黏稠且不易排除，影响肺部和其他器官的功能。CF在北美、北欧、澳大利亚的发病率较高，全球约有88,000名患者，美国患者大约为35,000人。

       市场格局和福泰的独占策略

       囊性纤维化（CF）的治疗主要包括七类：

       针对CFTR蛋白的修复或调节（产品见图1）；

       采用高渗盐水和甘露醇等清除黏液和纤毛；

       使用抗假单胞菌的抗生素，包括妥布霉素溶液、粉末和吸入式阿曲霉素；

       应用口服阿奇霉素等抗炎药物；

       针对胰腺功能不全提供的胰腺酶或维生素补充剂；

       针对便秘或远端肠梗阻综合症的治疗，如聚乙二醇来软化大便；

       针对其他CF相关并发症的不同疗法。

       在这些治疗选项中，只有福泰制药推出的产品，例如Trikafta、Kalydeco、Orkambi和Symdeko，直接针对CFTR蛋白进行治疗，而其他产品则更多是缓解症状。因此，福泰制药的这些针对CFTR蛋白的药物，在市场上具有明显的竞争优势。

       一鸣惊人的Kalydeco （Ivacaftor）

       Ivacaftor最早于2012年在美国获批上市，之后又获得欧洲药物管理局（EMA）批准，商品名为Kalydeco。这是首 个针对CFTR蛋白功能缺失的治疗药品，上市后引起了市场的广泛关注。

       Kalydeco提供两种剂型：一种是含150mg的速释薄膜包衣片，适合成人使用；另一种是含50mg和75mg的颗粒剂，适合两岁及以上儿童使用。

       Kalydeco通过修复CFTR基因G551D突变导致的蛋白缺陷来促进氯离子的正常运输。临床试验将Kalydeco治疗24周后患者的呼气容积（FEV1）与治疗前的基准作为关键指标评估药品对肺功能的改善效果。如图3结果显示，Kalydeco可以显著提升肺功能，从而提高患者的生活质量。

       然而，CFTR基因G551D突变在CF患者群中相对罕见，占比约为3%，因此即便Kalydeco价格高昂（年治疗费约30万美元），由于市场规模较小，此药品独自一款难以支撑福泰成长为一个大型的生物制药企业。

       超越的Trikafta

       相比之下，Trikafta则代表了CF治疗的另一个重要突破。约85%的CF患者受F508del基因突变影响，而Trikafta正是针对这一大多数CF患者设计。

       福泰制药早先尝试使用单一药物治疗F508del导致的CF并未取得显著的临床进展，此后推出的组合药物Orkambi和Symdeko效果有限，且无法长期维持。而2019年Trikafta（elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor）的批准是一个飞跃，它显示出在患者群体中显著且持久的疗效（见图4）。

       与先前的Kalydeco相似，Trikafta也推出了两种剂型，分别是薄膜包衣片剂和儿童适用的颗粒剂。在片剂给药时，患者需要同时服用两种药片，一种为复方片剂含有Ivacaftor和Tezacaftor，这两种成分均通过喷雾干燥的方式制成固体分散体。而第三种活性成分Elexacaftor则以晶体形式存在。另一种则是单一成份的Ivacaftor，仍是采用喷雾干燥技术制备成固体分散体。

       值得注意的是，这种复方片剂是采用连续化生产工艺制备的，包括干法制粒、压制成片以及最后进行薄膜包衣的步骤。

       为了保持其在囊性纤维化（CF）治疗市场的主导地位，福泰制药一直在努力将Trikafta的应用范围扩大到更多患者群体中，尤其是儿童，并积极开拓加拿大和欧洲市场。同时，福泰也在开发新的复方制剂，并已经有一种含三种药物组合的复方制剂进入到三期临床试验。此外，公司正在与Moderna合作开发针对CF的疫苗VX-522，希望能够适用于更广泛的患者并提供更有效的治疗。

       在专利保护战略方面，福泰公开表示其2012年上市的产品Kalydeco的关键专利（即481专利）将会在2029年到期。因此，虽然两家印度仿制药制造商SUN和LUPIN希望在2026年左右的美国市场推出其仿制药，但他们需要在美国法庭上取得胜利才能实现这一目标。福泰还声称其另一个制剂专利（即106专利）有效至2033年，这意味着仿制药物制造商要想在市场上分一杯羹，还需要长久的法律斗争。

       在481专利中，为了提高药物的体内吸收效率，福泰采用了将活性药物成分与其他辅料喷雾干燥的方法，制备活性成分的无定型形态，使得其更易于人体吸收。所得的固体分散体通过添加表面活性剂SLS等进一步增强溶解性，从而确保了较好的口服生物利用度。此外，还添加常用赋形剂如微晶纤维素和乳糖，以及崩解剂和润滑剂，混合压制成片剂后做薄膜包衣处理。106专利则涵盖了包含粉末、微片、颗粒剂在内的更多药物剂型的制备方法，所有这些剂型均以固体分散体药物粉末为基础。

       针对其三联药物Trikafta，福泰通过拥有多达28项专利（已纳入FDA橙皮书，图6）来保护其市场独占地位，这使得短期内仿制药商难以在市场上获得份额。

       小 结

       福泰制药通过在药物研发上的创新，不断开拓新市场，以及灵活的专利策略，加固了其在囊性纤维化（CF）治疗市场的领先地位。即便仿制药试图侵蚀它的利润，福泰依靠新的一代产品的开发和剂型设计创新保持着其显著的竞争优势。这不仅体现了公司在产品研发上的深入洞察力，也展示出它在面对挑战时制定长远维护市场地位的能力。