GLP-1R作为近年来的明星靶点，受到了各界的广泛关注。今年以来由于司美格鲁肽和替尔泊肽在减重适应症的优异表现，已经衍生出了“减肥概念股”，一时间风头无二。

       司美格鲁肽和替尔泊肽都是多肽类药物，除了这两个头部产品，全球在研的GLP-1R药物多属于肽类。目前全球已有多款GLP-1多肽类药物获批上市，包括短效的艾塞那肽、利拉鲁肽、利斯那肽和贝那鲁肽等以及长效的艾塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、替尔泊肽和聚乙二醇洛塞那肽等。其中司美格鲁肽、替尔泊肽和仁会医药的贝那鲁肽获批了减肥的适应症。

       由于多肽类药物在胃肠道易被酶解，口服生物利用度较低的特性，除了司美格鲁肽口服版（Rybelsus）以外，其他获批的GLP-1RA均为皮下注射剂。一代的GLP-1R激动剂例如艾塞那肽等药物需要多次注射，患者用药的依存性较差。对于广大的用药人群来说，每月打一针比每天打一针更加吸引人，如果能将注射改成口服那就更好了。目前GLP-1RA领域的竞争日益激烈，降低给药频率或者改变给药途径对于提高市场占有率具有更大的帮助。

       那如何提高GLP-1RA的用药依从性呢？目前针对GLP-1R靶点药物的优化主要有两个方向：一是长效化，二是口服化。

       GLP-1R激动剂的长效化

       多肽类GLP-1RA在体内有两个失活途径：一是在体内被二肽基肽酶4（DPP-4）水解，二是通过肾脏滤过被排出。

       常见的GLP-1RA长效化改造方式包括化学结构修饰，对DPP-4等酶切位点进行定点修饰而避免被在体内快速代谢，代表药物有司美格鲁肽等。

       其次是通过聚乙二醇化增加药物的相对分子质量，从而减少肾脏滤过，代表药物聚乙二醇洛塞那肽等。

       再者，可以通过载药系统的变化，延长药物在体内的释放时间而达到长效化的目的，代表药物艾塞那肽微球等。

       目前由于长效药物司美格鲁肽的强劲表现，诺和诺德已经宣布减产中效药物利拉鲁肽。

       鸿运华宁针对GLP-1R激动剂的长效化给出了一个很有意思的解题思路，那就是串联GLP-1多肽类似物和GLP-1R单抗的融合蛋白（Glutazumab），在这一思路下，Glutazumab半衰期显著延长，降糖适应症已能达到每两周甚至每月给药一次，该药目前处于III期临床。

       再生元将肿瘤药物ADC的研发思路延伸到代谢疾病，将无拮抗活性的GLP-1R抗体与GLP-1RA偶联，可谓万物皆可偶联。再生元给这项技术起了个新的名词：antibody-tethered drug conjugates (ATDCs)。不同于携带细胞毒药物的ADC，ATDC的连接子不需要断裂。由于链接了GLP-1R抗体，在大大增加药物亲和力的同时也增加了药物的相对分子质量，提高了GLP-1多肽类似物的稳定性和半衰期。2023年9月14日公开的专利WO2023173132A1中，ATDC在单次给药后减重效果至少能持续4周。

       GLP-1R激动剂的口服化

       多肽药物口服化的探索已历经多年。与小分子药物不同，多肽类药物口服后需要借助载体转运，历经胃酸、消化酶等多重关卡才能吸收入血。

       Rybelsus得益于SNAC技术。SNAC全称为N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠，是Eligen平台筛选出来的高效促渗透剂，不仅能局部升高pH为药物创造碱性环境，避免其被胃蛋白酶降解，还能增强胃黏膜通透性，促进跨膜转运，增加药物胃内吸收。

       但Rybelsus需每日服用一次，对饮食和饮水都有近乎严苛的要求。虽然Rybelsus的技术还不是最优的，但对于多肽药物口服化的研发或许能催化口服胰岛素的问世。

       GLP-1R激动剂的口服化的另一个思路是小分子制剂。

       不过GLP-1R属于高度保守的B类G蛋白偶联受体，而且GLP-1与GLP-1R结合激活的机制较为复杂，小分子药物开发困难重重。但是新药研发总是在克服重重困难后才能继续前进。

       2018年，礼来花费5000万美元买断了LY3502970，该小分子I期临床研究显示，试验组对比安慰剂，患者HbA1c可降低1.5%~1.8%，减重1.6~5kg。目前该药为全球进展最快的小分子GLP-1RA，已开展了8项III期临床试验。

       除了礼来，辉瑞也手握Danuglipron这一药物。不过近日，辉瑞在公布了Danuglipron的 2b 期临床试验（NCT04707313）初步数据后对外表示，不计划推进Danuglipron的III期临床开发。该试验针对患有肥胖症但未患 2 型糖尿病的成人，虽然达到了主要终点，表明体重与基线相比发生了具有统计学意义上的显著变化，但停药率高达50%。

       阿斯利康在不久前以首付1.85亿美元的巨资引进了诚益生物的小分子GLP-1RA。

       国内的恒瑞、锐格医药、华东医药以及信立泰都有在研的小分子GLP-1RA。

       结 语

       GLP-1R这一靶点的适应症近年来不断拓展，除了糖尿病和减肥适应症，在NASH、慢性肾病甚至阿尔兹海默症等领域都出现了GLP-1RA的身影。对于这一片百亿美元甚至千亿美元的市场来说，不断优化药物疗效，不断提高患者用药依存性，意味着掌握市场主动性。创新永无止境，未来肯定会有更高效、更便捷的药物问世，让我们共同期待。