新药催化剂指能够推动医药市场发展的关键药物，特别是创新性、疗效显著、填补空白的药物，这些药物在推动医学科技进步、拓展治疗领域、提高患者生活质量等方面发挥重要作用。

       新药催化剂的出现，往往引领着医疗领域的发展潮流，影响着医药市场的结构和格局。

       2024年第一季度，将有哪些新药催化剂？

       01

       Resmetirom

       2024年第一季度的新药催化剂中，包括FDA对于Madrigal Pharmaceuticals的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）药物Resmetirom的审批决定。

       甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，对于肝功能发挥关键作用。甲状腺激素信号传导损伤会加剧肝脏脂毒性，导致NAFLD进展为NASH并伴有肝纤维化。

       在人类NASH中，肝脏的THR-β活性较低，加剧线粒体功能障碍、脂毒性和纤维化。研究表明，THR-β激动剂具有减少炎症性肝脏脂肪和纤维化的潜力，同时降低胆固醇和其他致动脉粥样硬化的脂质。

       Resmetirom是一种口服小分子甲状腺激素受体-β(ΤRβ)激动剂，正在进行四项3期临床试验，评估Resmetirom治疗NASH的安全性和有效性。

       2022年12月，Madrigal宣布了III期MAESTRO-NASH试验的积极结果，该试验在超过950名经肝活检证实的NASH患者中比较了Resmetirom和安慰剂。52周时重复活检时，两个主要终点均得到满足NASH缓解，非酒精性脂肪肝疾病活动评分(NAS)降低值不小于2分，且纤维化未恶化；纤维化改善大于等于1等级，且NAS未恶化。

       此外，还实现了多个次要终点，包括肝酶和低密度脂蛋白胆固醇水平较基线的降低。Resmetirom在80 mg和100 mg剂量下都是安全且耐受性良好的。

       2023年9月，Madrigal凭借MAESTRO-NASH 3期试验数据提交了Resmetirom的新药申请。此前，Resmetirom已获得了FDA加速批准和优先审批的认定，它的处方药使用者付费法案(PDUFA)的日期为2024年3月14日。

       如果最终撞线成功，Resmetirom不仅将成为Madrigal第一个获批的药物，还将成为FDA批准的第一个批准用于治疗NASH的药物。

       02

       Atidarsagene autotemcel

       Atidarsagene autotemcel适用于治疗异染性脑白质营养不良(MLD)。异染性脑白质营养不良是一种罕见的遗传性溶酶体贮积症，其特征是芳基硫酸酯酶A(ARSA)基因双等位基因突变，导致ARSA酶活性降低。

       Atidarsagene autotemcel用慢病毒载体改造自体造血干细胞，携带了一个编码ARSA基因的有效拷贝。

       它由Orchard Therapeutics开发，Orchard 2018年从葛兰素史克收购了这笔资产。2020年，Atidarsagene autotemcel获得了获得欧洲监管部门的批准，以Libmeldy的名称销售。

       2023年5月，Orchard Therapeutics向FDA提交Atidarsagene autotemcel的生物制剂许可申请，用于治疗早发性异染性脑白质营养不良。Atidarsagene autotemcel的II期试验表明，该基因治疗可以显著改善无严重运动障碍的生存率，具有临床意义。在大多数患者中，该治疗保存了患者的认知功能和运动发育，并减缓了脱髓鞘和脑萎缩。Atidarsagene autotemcel治疗总体上耐受性良好，没有出现与治疗相关的严重不良事件或死亡。

       除了获得优先审评资格外，Atidarsagene autotemcel还获得了孤儿药资格、罕见儿科疾病资格和再生医学先进疗法资格。PDUFA日期为2024年3月18日。

       如果获批，该疗法可能成为第一个被FDA批准用于异染性脑白质营养不良的疗法，也将成为Orchard Therapeutics在美国获批的第一个产品。

       03

       Marnetegragene autotemcel

       Marnetegragene autotemcel是一种研究性基因疗法，针对的是严重白细胞粘附缺陷-I(LAD-I)。LAD-I是一种罕见的常染色体隐性遗传儿科疾病，由编码β2整合素成分CD18的ITGB2基因突变引起。CD18是一种关键蛋白质，可促进白细胞粘附和从血管外渗以对抗感染。

       患有严重LAD-I的儿童通常在出生后受到影响。在婴儿期，他们会反复遭受细菌和真菌感染，这些感染对抗生素反应不佳，需要经常住院治疗。在婴儿期存活下来的儿童会经历反复的严重感染，包括肺炎、牙龈溃疡、坏死性皮肤溃疡和败血症。如果没有成功的骨髓移植，儿童期后的存活率很低。

       据估计，LAD-I将影响美国和欧洲约800至1000人。目前唯一可能的治疗方法是同种异体造血干细胞移植，这种方法可能无法及时用于这些儿童，而且其本身具有很高的发病率和死亡率。

       Marnetegragene autotemcel基因疗法含有自体（患者）造血干细胞，这些干细胞已经用慢病毒载体进行了基因改造，传递ITGB2基因的功能副本，该基因编码β-2整合素成分CD18，促进白细胞粘附，并使其从血管进行外渗以抵抗感染的关键蛋白质。

       Marnetegragene autotemcel全球1/2期研究的数据表明，所有9名LAD-I患者在输注后12个月（以及整个随访期间）的总生存率为100%，且随访时间为12至24个月。数据还显示，与治疗前历史相比，显著感染的发生率大幅下降，并且有证据表明LAD-I相关皮肤损伤已消退，伤口修复能力已恢复。所有患者的耐受性都很好，没有出现与治疗相关的不良事件。

       Marnetegragene autotemcel已获得FDA的多项认定，包括孤儿药认定、罕见儿科疾病认定和再生医学先进疗法认定，以及EMA的PRIME认定。Marnetegragene autotemcel的BLA正在接受优先审查，决定将于2024年3月29日的PDUFA之前做出。

       如果获得批准，Marnetegragene autotemcel将成为LAD1的第一个治疗药物，也将成为Rocket Pharmaceuticals的第一个批准产品。