12月21日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，强生旗下子公司杨森制药的一款三特异性抗体「JNJ-80948543 」临床试验申请，已获受理，用于开发治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。

       JNJ-80948543 是一种潜在的同类首 创三特异性抗体，用于治疗具有高度未满足医疗需求的B-NHL恶性肿瘤。目前正在进行针对复发/难治性非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的 I 期剂量递增研究。

       图源:CDE官网

       B-NHL

       B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）是全球最常见的血液系统恶性肿瘤。B-NHL可发生于不同年龄段，其中，中老年群体较为常见，男性患者多于女性，其具有高度异质性且病情发展迅速，恶性程度较高。

       尽管现有疗法有所改善，但复发/难治性 （R/R） B-NHL 的特征是预后不良。结合 T 细胞的免疫疗法，如嵌合抗原受体 T 细胞 （CAR-T） 或双特异性分化簇 （CD）3 重定向抗体，在临床上显示出有希望的反应率。

       CD79b 和 CD20 是经过充分验证的理想的T细胞重定向靶点，使用三特异性 T 细胞重定向抗体对 B-NHL 细胞进行双重抗原识别有可能通过亲和力效应增强肿瘤结合，在存在异质性细胞群的情况下最大限度地根除肿瘤，并通过肿瘤抗原逃逸防止耐药性。

       而JNJ-80948543 是一种全人源免疫球蛋白 G1 三特异性抗体，由抗 CD3ɛ 单链可变片段 （scFv）、抗 CD20 scFv 和抗 CD79b 片段抗原结合 （Fab） 结构域和效应沉默 Fc 组成。

       据Janssen在ASH上发表的期刊资料：

       JNJ-80948543 在表达不同内源性 CD79b 和 CD20 受体密度的淋巴瘤细胞中表现出高亲和力和 48 小时内的稳定结合。并且在与抗原阴性细胞共培养时，对靶细胞活力或T细胞活化没有影响。

       因此，JNJ-80948543 是根据生物物理评估、低亲和力 CD3 参与以及在多种淋巴瘤模型中观察到的治疗效果的最 佳选择。

       三特异性抗体

       三特异性抗体的概念在30多年前已出现，利用3个Fab偶联，其中2个Fab分别与T细胞结合，另一个Fab与肿瘤细胞结合，用于治疗血液系统恶性肿瘤或实体瘤。

       从结构上可以分为IgG-like和非IgG-like两种类型。

       IgG-like构型与完整的抗体结构类似，含有Fc区域，它能增强抗体的二聚化、纯化、稳定性及半衰期。

       非IgG-like构型通过linker连接不同的结构域，如Fab、scFv、sdAb，该类抗体通常由于分子量小，通常具有更好的肿瘤渗透性，同时，由于缺少Fc区域，也可以避免Fc相关的副作用。

       三特异性抗体构型

       目前，赛诺菲在三抗的研究中位于国际前列，已有两个药物处于临床I期。

       赛诺菲三款三抗

       SAR441236是赛诺菲设计的第一款靶向SHIV的三抗，靶向结合CD4bs，V1V2多糖位和MPER表位，处于临床Ⅰ期。

       SAR442257（CD28/CD3/CD38），是第二款靶向CD3/CD28/CD38的三抗，处于临床Ⅰ期。

       SAR443216（CD28/CD3/HER2）是第三款靶向CD28/CD3/HER2的三抗，处于临床Ⅰ期。

       sanofi部分管线

       除赛诺菲外，Harpoon等公司也有药物进入I期临床。在国内，百利药业处于三抗领域的领先地位，有多个药物处于临床I期，嘉和药业的药物处于临床I/2期。其他如惠和生物、恩沐/博锐生物、基石药业等一众企业也都在三抗新赛道上奋起直追。

       目前，三特异性抗体的研究呈现出良好的上升趋势，Janssen的这款三特异性抗体的在华申报成功获得受理，也给相关企业打了一剂“强心针”！