2023年11月9日，和黄医药和武田（“Takeda”）共同宣布， FDA批准FRUZAQLA（呋喹替尼/fruquintinib）的上市申请，用于治疗既往曾接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗血管内皮 生长因子（"VEGF"）治疗，以及抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（若属RAS野生型及医学上适用）的成人转移性结直肠癌患者。

       该批准通过优先审评程序，较原定的处方药用户付费法案（PDUFA）目标审评日期2023年11月30日提早了超过20天。

       一、关于呋喹替尼

       呋喹替尼是一种选择性的口服血管内皮 生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI），最早由和黄与礼来共同开发；该药物主要作用于VEGFR激酶家族的三种主要靶点：VEGFR-1、VEGFR-2、以及VEGFR-3。通过抑制VEGFR 的磷酸化，呋喹替尼可以限制肿瘤血管的生成，进而阻止肿瘤的生长。

       Part.1

       合作情况

       和黄医药在2013 年与礼来签署了合作协议，共同推进呋喹替尼的药物开发、审批及其商业化进程。2018 年9 月，NMPA批准呋喹替尼用于转移性结直肠癌（mCRC）的三线及末线治疗，2022 年1月呋喹替尼在澳门获批治疗结直肠癌。2020 年10 月，和黄医药修订了与礼来关于呋喹替尼的合作条款，开始负责呋喹替尼在全中国的所有推广和营销活动，公司将收取70%-80%呋喹替尼在中国的经济利益。

       2023 年1 月，和黄与武田达成合作，Takeda通过向公司支付4 亿美元首付款和高达7.3 亿美元的潜在里程碑费用获得呋喹替尼的海外权益，成为国产创新药向海外大药企授权交易中首付款金额最高的合作项目之一。

       Part.2

       获批临床数据

       本次获批是基于两项大型III期临床试验的数据，包括：国际多中心临床试验FRESCO-2研究，其数据亦已于《柳叶刀 (The Lancet) 》上发表；以及于中国开展的FRESCO研究，其数据亦已于《美国医学会杂志 (JAMA) 》上发表。上述研究探索了FRUZAQLA联合最 佳支持治疗对比安慰剂联合最 佳支持治疗用于治疗经治转移性结直肠癌患者。

       FRESCO研究是一项在中国开展的多中心随机双盲安慰剂对照III期临床试验，评估了呋喹替尼在二线及以上标准治疗失败后的转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。共416例患者按2：1比例随机分配接受呋喹替尼（n=278）+最 佳支持治疗或安慰剂+最 佳支持治疗（n=138），主要终点是总生存（OS），次要终点是无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。两组患者的基线特征平衡。结果显示：呋喹替尼可显著延长患者的中位OS，两组的中位OS分别为9.3个月和6.57个月（P<0.001）。两组的中位PFS分别为3.71个月和1.84个月（P<0.001）。两组的ORR分别为4.7%和0（P=0.012），两组的DCR分别为62.2%和12.3%（P<0.001）。

       FRESCO-2研究作为FRESCO研究的有力佐证和重要补充，进一步夯实了呋喹替尼对于全球晚期CRC患者的生存获益。该III期注册研究达到了主要终点及关键次要终点，具体数据显示：461名接受呋喹替尼治疗的患者的中位OS为7.4个月，而230名安慰剂组患者的中位OS为4.8个月。接受呋喹替尼治疗的患者的中位PFS为3.7个月，而安慰剂组患者的则为1.8个月 (p<0.001) 。呋喹替尼组的DCR为56%，而安慰剂组为16% (p<0.001) 。两组患者的中位随访时间均约为11个月。

       Part.3

       近年来的销量

       呋喹替尼上市首年销售数据亮眼，2019年全年销售额达到1760 万美元。自2020 年1 月呋喹替尼获纳入国家医保药品目录后，销售增量明显，2020 年至2022 年呋喹替尼的销售额分别达到3370 万、7100 万和9350 万美元。2023 年呋喹替尼销售额进一步增长，上半年销售额较2022 年H1 同比增长12%，同时在市场上继续保持领先地位，2023年上半年市占率达47%。

       呋喹替尼历年销售额（万美元）

       Part.4

       其它适应症的拓展

       除转移性结直肠癌外，由于VEGFR 是实体瘤增殖、转移的重要信号通路，VEGFR 抑制剂有广泛的适应症。另外，近年的研究表明，VEGFR 抑制剂与化疗、靶向药联用可以产生协同效应，可显著抑制肿瘤的生长。其中，呋喹替尼因其良好的安全性，病人表现出的高耐受度，表现出适合与他药联用开发的潜力。目前公司正在开展包括呋喹替尼和紫杉醇联合疗法二线治疗晚期胃癌（FRUTIGA），呋喹替尼联合替雷利珠单抗（PD-1）治疗结直肠癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、乳癌、非小细胞肺癌、宫颈癌等临床研究。

       呋喹替尼在研联用方案

       关于转移性结肠癌

       结肠癌患病人数庞大，是全球癌症相关死亡的第二大原因。据世界卫生组织数据显示，2020 年，全球估计有超过190 万结直肠癌新发病例和超过93 万例由结直肠癌引发的死亡。到2040 年，结直肠癌的负担预计将增加到每年320 万新病例（增长63%）和每年160万死亡（增长73%）。中国结直肠癌2020 年新发病例55.55 万，结直肠癌早期症状隐匿，约25%的患者在初诊时即已发现肿瘤转移，并且近50%病例最终将发展为转移性疾病。

       尽管早期结直肠癌能够通过手术切除，但转移性结直肠癌目前治疗结果不佳且治疗方案有限，仍然存在大量未被满足的医疗需求。虽然部分转移性结直肠癌患者或可受益于基于分子特征的个性化治疗策略，然而大部分患者未携带可作为治疗靶点的突变。

       关于VEGFR

       VEGFR 是一类细胞表面受体酪氨酸激酶，主要在血管内皮细胞上表达，它是血管内皮 生长因子家族成员与细胞之间互动的关键介质，对血管的正常和病理性生成都至关重要。目前已知有三种主要的VEGFR 亚型：VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。

       VEGFR-1 可与多种VEGF 家族配体结合，但酪氨酸激酶活性相对较弱。尽管如此，它在许多生物过程中，包括细胞迁移和炎症中，都起到关键作用。

       VEGFR2 主要负责VEGF 诱导的细胞分化、生长、迁移以及新的血管形成。

       VEGFR3 在淋巴管的生成中起到重要作用。

       VEGFs/VEGFRs 通路激活导致血管生成的机制复杂，涉及到多个下游途径的激活。在这个过程中，涉及到肌动蛋白与细胞骨架的重构、血管通透性的调节，以及促进细胞迁移、增殖和存活。其中，Ras/MAPKs 途径，调控细胞增殖和基因表达；PTK2/paxillin 途径，参与细胞骨架的重新排列；PIP3/AMPK 途径，调控细胞存活。PLCγ 途径，控制血管通透性和细胞增殖。

       VEGFR 下游通路示意图

       VEGFR 抑制剂市场前景广阔，抗血管生成疗法针对实体瘤治疗效果明确。根据Persistence Market Research（PMP）统计，全球抗VEGF 市场在2022 年的规模为227亿美元，同时预计受到VEGF 抑制剂在癌症治疗中不断增长的需求推动，全球VEGF抑制剂市场规模2033 年将达到349 亿美元，2023-2033年复合增长率为3.9%，其中应用于肿瘤的VEGFR 抑制剂占95%。

       2022-2033E VEGF 抑制剂市场规模（十亿美元）

       关于和黄医药

       和黄医药成立于2000 年，截至2023 年上半年，公司管线产品中7 种候选药物的超过15 项注册/注册意向研究正在进行中，其中三款已上市的产品现已全部获批纳入国家医保药品目录。

       公司的发展历程

       从2017 年至2023年上半年，营运资金自327.6 百万美元上升到749.62 百万美元，但在此期间，存在波动。尤其在2021 年，营运资金达到了最高的900.42 百万美元。由于仍处于研发投入及商业化早期，和黄医药近年来处于亏损状态，但从2023 年H1 数据，公司在2023 年经历了显著的转折，盈利能力指标均表现出积极的变化，公司的经营策略、产品或服务的调整开始收到效果。

       2016-2023 年H1和黄医药营业收入、净利润及营业收入增长率

       上市产品除呋喹替尼外，还包括苏泰达（索凡替尼）和沃瑞沙（赛沃替尼）；此外，重点药物血液瘤及自免疾病药物安迪利塞和索乐匹尼布分别有BIC 和FIC 潜力，正在开展注册临床，有望在2023 年提交上市申请；公司拥有美国上市药物他泽司他（由Epizyme 公司开发）的大中华区开发及商业化权益，在海南先行区试点应用，有望通过桥接试验加速国内获批。